Полусинтетика и синтетика: Синтетика или полусинтетика?

Содержание

Синтетика или полусинтетика?

Основы моторных масел. Синтетика или полусинтетика?

Одним из базовых критериев различия моторных масел является их «синтетичность». По этому критерию общепринято деление масел на три категории: минеральное, полусинтетическое и синтетическое. Косвенно категорию масла можно определить по его вязкости, однако, в зависимости от сферы применения масла, могут возникать нюансы. Так, скажем, грузовые масла «классической» для легкомоторной полусинтетики вязкости 10W-40 нередко являются синтетическими продуктами.

В чем отличие синтетического моторного масла от полусинтетического и минерального?
Простыми словами, чем более синтетическим является масло, тем «сильнее» у него база и пакет присадок, тем стабильнее его характеристиками, лучше защитные и низкотемпературные свойства. Но такие характеристики синтетических масел берутся не сами по себе, а следуют из свойств и характеристик базовых масел – основного базового компонента для производства готовых товарных масел.

Одной из самых важных характеристик базовых масел является индекс вязкости (VI – viscosity index), характеризующий стабильность вязкости масла в зависимости от температуры. Чем ИВ выше, тем термостабильнее масло, тем меньше изменение его вязкости.

Типы базовых масел
Базовые масла, согласно общепринятой классификации API, делятся на 5 основных групп. Масла первой, второй и третьей групп производятся из нефти, четвертой и пятой – являются химически-синтезированными. К синтетическим относятся масла 3, 4 и 5 групп.

Группа 1: минеральные масла, содержащие менее 90% предельных углеводородов и имеющие индекс вязкости в районе 90.
Группа 2: минеральные масла с увеличенным количеством предельных углеводородов и индексом вязкости около 100.
Группа 3: минеральные масла, подвергшиеся процессу каталитического гидрокрекинга. Имеют в составе более 90% предельных углеводородов и обладают индексом вязкости около 140-150.

Группа 4: полностью синтетические базовые масла на основе полиальфаолефинов (ПАО) с индексом вязкости около 130.
Группа 5: полностью синтетические базовые масла, которые по тем или иным свойствам не попали в предыдущие группы. В эту группу входят базовые масла на основе эфиров, сложных спиртов и т.п.

Минеральные масла получают в результате глубокой очистки нефти, они имеют стабильные характеристики, хорошие смазывающие свойства и обладают высокой растворимостью присадок. Однако минеральные масла имеют невысокую термостабильность, а их характеристики очень сильно зависят от температуры.

Полусинтетические, частично-синтетические масла – это, по своей сути, минеральные масла, эксплуатационные свойства которых были улучшены путем добавления до тридцати процентов синтетических масел третьей либо, что значительно реже, четвертой группы.

Гидрокрекинговые масла третьей группы относятся к синтетическим маслам, хотя и производятся из нефти. В процессе каталитического гидрокрекинга базовые минеральные масла подвергаются ряду химических реакций, существенно меняющих молекулярную структуру масла и его свойства. В результате химического воздействия из минерального масла удаляются соединения азота и серы, выпрямляется и очищается его молекулярная решетка. В результате изменения молекулярной структуры, гидрокрекинговое масло по комплексу характеристик максимально приближается к химически-синтезированным маслам, а по ряду параметров и превосходит их, сохраняя, при этом, все плюсы минеральных масел – высокую растворимость присадок и хорошие смазывающие свойства.

Большинство синтетических масел сегодня являются именно гидрокрекинговыми маслами. В том числе и масла с самым требовательным допуском VW 504/507, предусматривающим межсервисные интервалы до 40 тысяч километров.

Масла 4 и 5 групп являются химически-синтезированными «ненефтяными» базовыми маслами. Полностью синтетические базовые масла отличаются очень высокой термостабильностью, высокой текучестью и проникающей способностью при отрицательных температурах, хорошими антиокислительными свойствами, низкими испаряемостью и расходом на угар.

Однако, синтетические базовые масла имеют два критических недостатка: низкую смазывающую способность и малую растворимость присадок. Для обеспечения хороших смазывающих способностей и, что крайне важно, растворимости присадок, в товарные «полностью синтетические» масла добавляются масла первой, второй либо третьей группы.

Так если «полностью синтетическое» и полусинтетическое масло – это смесь синтетических и минеральных базовых масел, то в чем же тогда разница? Основная разница в пропорциях компонентов итогового базового масла, ведь 80/20 – это не то же самое, что 20/80. Кроме того, «полностью синтетические» масла могут изготавливаться из смеси масел четвертой и третьей групп, а полусинтетические – из смеси масел второй и третьей.

На сегодняшний день наилучшими эксплуатационными характеристиками обладают масла, созданные на смеси базовых масел третьей с четвертой либо пятой групп. Такие масла обладают хорошими смазывающими и антиоксилительными свойствами, растворимостью присадок, высокой термостабильностью и низким расходом на угар. Также в синтетических маслах применяются более совершенные и современные пакеты присадок.

Можно ли заливать синтетическое масло в старый автомобиль?
Бытует мнение о нежелательности применения синтетических масел в старых автомобилях, особенно если ранее применялось полусинтетическое либо минеральное масло. Основной аргументацией является то, что «польет со всех щелей». Отчасти этот миф справедлив, но только в одном случае.

Если ранее в двигатель долгое время заливалось низкокачественное масло, нарушались интервалы его замены и двигатель изнутри покрылся коксом, то нередко уже «уставшие» сальники и прокладки не дают течи исключительно из-за их закоксованности. В таком случае прокладки и сальники через некоторое время дадут течь при переходе на качественное масло с хорошими моющими свойствами, независимо от степени его «синтетичности».

Еще одним популярным аргументом является то, что синтетические масла более жидкие.
Полностью синтетические масла, созданные на основе базовых масел четвертой группы действительно обладают лучшей текучестью и несколько более агрессивны к резиновым уплотнениям двигателя, чем даже гидрокрекинговые синтетические масла.

Нередки случаи, когда прокладки и сальники начинали немного «сопливить» после перехода с качественного гидрокрекингового масла на ПАО-масло. Вязкость же полусинтетического масла 10W-40 при рабочей температуре является такой же, как синтетического масла 0W-40 либо 5W-40.

В общем же случае, если в двигатель заливалось качественное полусинтетическое масло, не нарушались интервалы замены, двигатель внутри чистый, то никаких негативных последствий от перехода на синтетическое масло при соблюдении рекомендаций по вязкости и допусками не будет

.

Какое масло лучше: синтетика или полусинтетика

Начнем с того, что современный рынок ГСМ переполнен различными производителями, которые предлагают широкую линейку всевозможных продуктов. Что касается самих смазочных материалов, для бензиновых и дизельных двигателей в продаже представлены минеральные, синтетические и полусинтетические масла. Такие моторные масла сегодня являются всесезонными, практически полностью вытеснив зимнее и летнее моторное масло.

Добавим, что отдельный продукт может быть предназначен не только для использования в бензиновом  или дизельном моторе, но и являться универсальным. Другими словами, одну и ту же смазку можно спокойно заливать как в бензиновые, так и дизельные агрегаты. Далее мы намерены поговорить о том, чем отличается синтетическое масло от полусинтетического, в каких случаях целесообразен переход с полусинтетики на синтетику, а также нужна ли промывка при переходе с полусинтетики на синтетику и наоборот.

Содержание статьи

Синтетическое и полусинтетическое моторное масло: главные отличия

Для того чтобы детальнее изучить вопрос касательно различных моторных масел, необходимо разобраться, что такое полусинтетика и синтетика. Как известно, все моторные масла имеют определенную базовую основу. Такая основа может быть минеральной, полусинтетической или полностью синтетической. Далее в основу добавляется пакет химических присадок, который у каждого производителя свой и является запатентованным фирменным решением.

Начнем с синтетики, так как благодаря стараниям маркетологов именно такое масло всегда на слуху и считается эталоном. Сразу отметим, что это действительно так, но с оговорками. Нюансом является то, что синтетическое масло подходит не для всех типов двигателей, но об этом ниже. Как видно из названия, основа синтетических масел искусственная, отличается от аналогов специальным молекулярным составом. Синтетические молекулы могут долго работать в тяжелых условиях и выдерживать температурные нагрузки, демонстрируют высокую стойкость к химическим процессам в двигателе. Если проще, стабильность всех заявленных характеристик масла сохраняется при различных температурах, защитные и другие полезные свойства сохраняются на протяжении большого срока службы.

Синтетическое масло имеет стабильную вязкость при любых температурах (даже очень высоких), позволяя безопасно эксплуатировать двигатель летом в различных режимах. Что касается зимнего периода, прокачиваемость синтетической смазки позволяет с легкостью запускать силовой агрегат в сильные морозы, материал быстро доходит до нагруженных пар трения по системе смазки. Получается, во время холодного пуска износ двигателя уменьшается, продлевается ресурс агрегата. С прогревом и выходом на рабочие температуры двигателю обеспечивается оптимальная защита. Также синтетическое масло не создает лишнего сопротивления в силовой установке, позволяя экономить топливо. При этом даже тонкой масляной пленки достаточно для предотвращения механического износа сопряженных узлов.

Если автомобиль эксплуатируется в тяжелых условиях (городской режим, езда на высоких оборотах, частая работа на ХХ, буксировка прицепа, перевозка грузов и т.п.), а также находится в климатической зоне с постоянными перепадами среднесуточной температуры, тогда синтетика заслуженно выступает одним из лучших вариантов моторного масла.

Также следует особо отметить стойкость такого продукта к старению, окислению и потере свойств. Другими словами, более продолжительный срок службы синтетических масел позволяет смазочному материалу надежно защищать двигатель на протяжении всего периода до плановой замены смазки. Особенно это актуально с учетом низкого качества отечественного топлива, которое содержит много примесей и добавок, пагубно влияющих на моторное масло. Единственным недостатком синтетического моторного масла можно считать его достаточно высокую цену.

Теперь к полусинтетике. Полусинтетическое моторное масло представляет собой часть «натуральной» минеральной основы, в которую добавляется определенный процент синтетической базы и пакет присадок. У разных производителей процентное соотношение «минералки» и «синтетики» может колебаться от 30% синтетической основы на 70% минеральной до соотношения 50/50.  В итоге, полусинтетика однозначно лучше минерального масла, но проигрывает чистой синтетике по ряду показателей и характеристик, являясь промежуточным звеном. Если же задаться вопросом, какое масло гуще, синтетика или полусинтетика, тогда становится понятно, что полусинтетический продукт окажется более густым по причине вхождения в состав минеральной основы. Параллельно с этим преимуществом можно считать не слишком значительное ухудшение свойств при одновременном существенном снижении конечной стоимости продукта.

Синтетика и полусинтетика: практическая эксплуатация

Что касается выбора масла, многих водителей интересует вопрос, что лучше, синтетика или полусинтетика для двигателей с пробегом или новых моторов. Также автолюбители интересуются, можно ли заливать синтетику после полусинтетики и наоборот.

В самом начале следует отметить, что наиболее ответственным моментом при выборе моторного масла во время эксплуатации ТС является грамотный подбор смазочного материала, а также правильный переход с одного типа масла на другой в случае такой необходимости. Прежде всего, главным правилом является следующее: заливать в двигатель нужно такое масло, которое рекомендует производитель силового агрегата. Смазка должна максимально соответствовать всем допускам изготовителя конкретного двигателя. Это утверждение справедливо для всех моторов и не зависит от типа базовой основы, которая используется при изготовлении тех или иных видов смазки.

Получается, допуски прежде всего, а уже потом основа. Отметим, что в случае с популярным маслом, например, 5w40, расшифровка синтетика или полусинтетика не так актуальна. Намного более важным показателем является температурная вязкость.  То же самое можно сказать и тогда, когда автовладелец задается вопросом, масло 5w30 это синтетика или полусинтетика.  Такая смазка может быть как частично, так и полностью синтетическим продуктом.

По этой причине распространенные вопросы вроде «минералка,  синтетика, полусинтетика для дизеля или бензинового агрегата» являются второстепенными. Чтобы было понятнее, можно залить канистру качественного и дорогого синтетического масла в новый ДВС, после чего мотор через время придет в негодность, так как смазка абсолютно не подходит для данного агрегата по допускам. То же самое справедливо и для других типов масла.

Нужно понимать, что на этапе проектирования двигателя производитель учитывает ряд параметров:

  • рабочие температурные режимы для данного ДВС;
  • степень нагрузки на составные элементы;
  • зазоры между деталями и т. д.

После этого выдвигаются определенные требования к маслу, которое, по сути, является рабочей жидкостью. По этой причине в новые авто на гарантии дилер льет только рекомендованное масло или такую смазку, которая является допущенным аналогом. Таким образом, если в списке рекомендуемых есть такое масло, в новый двигатель лучше залить синтетику, которая соответствует всем допускам производителя. Если же предлагается полусинтетический продукт, тогда можно самому подобрать более дорогой синтетический аналог лучшего качества. Добавим, что зачастую в таких действиях нет особого смысла, так как своевременная замена полусинтетического материала по регламенту будет являться надежной гарантией чистоты и исправности двигателя. Надеемся, с новыми моторами все понятно.

Теперь давайте представим ситуацию, когда агрегат уже в определенной мере изношен или после покупки подержанного автомобиля с неизвестной историей владелец сталкивается с необходимостью замены масла.  В таких случаях нужно четко понимать, можно ли смешивать синтетику и полусинтетику, а также как перейти с полусинтетики на синтетику без риска навредить двигателю.

В подобных случаях крайне желательно знать, что ранее было залито в двигатель и как долго мотор эксплуатируется на том или ином виде масла. Теперь ответим, можно ли в полусинтетику долить синтетику. Общее правило таково: в аварийных случаях допускается смешивание синтетики с полусинтетикой и полусинтетики с минеральным маслом, после чего смазку при первой такой возможности сразу меняют на рекомендуемую с промывкой. Синтетику и минеральное масло смешивать запрещено!

Дело в том, что даже простая смена производителя без изменения типа смазки (например, меняется синтетика 5W30 одного производителя на аналогичную синтетику 5W30 другой фирмы) уже является поводом для промывки двигателя перед заменой масла.

Рекомендуем также прочитать статью о том, можно ли смешивать моторные масла. Из этой статьи вы узнаете, в каких случаях допускается и почему обычно не рекомендуется смешивание моторных масел.

Причиной является остаток, который невозможно слить до конца и существует риск нежелательных химических реакций пакета присадок из старого масла с новым. Вывод следующий, для перехода с одного типа масла на другой мотор нужно промывать.

Теперь о целесообразности такого перехода. Нужно учитывать, что для автомобилей с пробегом синтетическая смазка далеко не всегда лучшее решение. Данное утверждение справедливо и для старых моторов, которые разрабатывались в то время, когда повсеместно использовались минеральные масла. Дело в том, что такие агрегаты попросту не рассчитаны на «жидкую» синтетику, зазоры между деталями достаточно большие. В результате качество защиты деталей ДВС может ухудшиться, появляются проблемы с давлением масла, течи в области сальников, прокладок и т.д. Что касается более современных версий, которые при этом нормально работают на минеральном масле или полусинтетике, в таких двигателях в процессе эксплуатации скапливаются отложения, окисленный осадок и т.п. Если учесть, что мотор перед сменой типа масла нужно промывать, тогда стоит понимать, что агрессивная промывка смоет указанные отложения.  По этой причине уплотнения двигателя могут начать работать менее эффективно, пропуская наружу жидкую синтетическую смазку.

Полезные советы

С учетом вышесказанного становится понятно, что:

  • для агрегатов с пробегом риски зачастую возрастают при переходе с полусинтетики на синтетику, а не наоборот;
  • переходить с одного типа масла на другой без промывки не желательно;
  • при переходе следует учитывать целесообразность и возможные осложнения после такой замены;

Также отметим, что быстрый переход с синтетики на минеральное масло не рекомендуется. В этом случае оптимально использовать полусинтетический продукт. Еще хотелось бы добавить, что при всех плюсах синтетики, ее использование в гражданском автомобиле, который эксплуатируется в штатных режимах, оправдано не всегда.

С учетом того, что синтетическое моторное масло более дорогое, полусинтетика на авто с пробегом около 150 тыс. км. будет более правильным решением. Кстати, то же самое можно сказать не только о двигателе, но и о других узлах. Например, актуальной темой является синтетика или полусинтетика в МКПП.

Если автомобиль новый, тогда можно залить синтетическое масло в коробку передач, если такая смазка соответствует всем допускам производителя.  Для коробок с износом синтетика может оказаться слишком жидкой, трансмиссия начнет работать шумнее, могут наблюдаться заедания при включении передачи, хруст, повышенный износ синхронизаторов и т.д.

Подведем итоги

Если учесть всю информацию, приведенную выше, тогда вполне очевиден тот факт, что использовать чистую синтетику в двигателе и коробке оптимально в двух случаях:

  • если автомобиль новый или имеет минимальный пробег;
  • машина изначально эксплуатируется на таком масле, причем проблемы во время эксплуатации отсутствуют;

В других ситуациях полусинтетическое моторное масло может стать достойной альтернативой. Главное, всегда помнить про допуски производителя, а также то, что любое масло имеет ограниченный срок службы и требует замены строго по регламенту.

Читайте также

СИНТЕТИКА ИЛИ ПОЛУСИНТЕТИКА, КАКОЕ МАСЛО ЛУЧШЕ? —

Если бы в спорах на эту тему велась стенограмма, то тексты высказанных клятв и заверений об абсолютном знании предмета, можно было бы использовать в качестве присяги при вступлении в любую должность, а разумение свойств как органических, так и неорганических соединений и информированность о процессах, происходящих во время эксплуатации масел тема, как минимум, докторской диссертации.

С появлением синтетических и полусинтетических масел дискуссии о том, что лучше – не затихают, хотя ответ прост – моторное масло должно соответствовать двигателю автомобиля с учетом рекомендаций завода-изготовителя, условий эксплуатации, реального состояния силового агрегата и еще некоторых деталей, о которых будет сказано ниже. Расходники создаются для двигателей, а не наоборот, нужно помнить об этом. Естественный вопрос как определить, что необходимо именно вашему автомобилю? Если у вас (чего искренне желаем всем автолюбителям нашей страны) новый автомобиль, рекомендуется строго придерживаться технических указаний производителя, какой тип и характеристики заявлены – тот и использовать. Остается только определить бренд, но это дело вкуса, подойдет любой если настоящий, а не разлит где-нибудь в районе соседней деревни, что у нас очень актуально. Сейчас появились масла (синтетика или полусинтетика) на таре которых указана марка автомобиля, маркетинговый ход замечательный, но это не значит, что содержимое подходит только этому бренду – главное допуски, а они обязательно прописаны на этикетке и если содержимое адекватно этикетке и параметры совпадают, то бренд значения не имеет. С увеличением пробега потребуется некоторая корректировка, но она будет связана с увеличением вязкости масла, а не с переходом с одного типа на другой, обычно это происходит после ста тысяч пробега, хотя при правильной эксплуатации может значительно увеличиться – спасение утопающих – дело рук самих утопающих.

Какое масло лучше минеральное или полусинтетика?

Когда покупается автомобиль с пробегом и узнать, на каком масле эксплуатировал машину предыдущий владелец не представляется возможным, не секрет, что многие автовладельцы в силу тех или иных причин не всегда следуют требованиям производителя, а особенно в предчувствие продажи используют более дешевое, некачественное расходники, скорее всего минеральное т.к. оно самое дешевое. Оно не плохое, но может не подходить по параметрам данному мотору. Минеральное масло — это продукт на 100% сделанный из нефти, оно более вязкое, создает более толстую пленку при смазывании деталей. Двигатель при его использовании работает тише, но в то же время оно не держит высоких температур, быстрее шлакуется и теряет свои свойства. Использовать его можно и нужно, но только в двигателях где допуски завода-изготовителя это позволяют.

Что лучше синтетика или полусинтетика?

Бытует мнение, что при маркировке SAE увеличенное первое число, например, 15 w 40, уже сообщает о том, что масло минералка – это неверно. Единственным правильным указанием на состав масла – это надпись «MINERAL» на таре и если производитель допускает его использование достаточно промыть двигатель и заменить масло, если нет, то решение вопроса немного усложняется. Например, завод-изготовитель требует применения синтетического смазочного материала т.е. продукта синтеза, который к нефти имеет очень отдаленное отношение, с присадками, которые защищают двигатель, дают возможность эксплуатировать его в любых режимах, а также имеют функцию промывки двигателя, а что использовалось ранее неизвестно. Если двигатель сильно загрязнен, сразу менять на синтетику не нужно, т.к. промывая систему смазки, освобождая ее от нагара, это масло может разъесть образовавшийся слой налета и забить фильтр или каналы, что приведет к ремонту мотора. В этом случае надо использовать подходящую по допускам полусинтетику – она состоит из минералки и синтетики, примерно 50-70 процентов синтетики на остаток минерального. Оно в данном случае является золотой серединой т. к. вязкость увеличена, а промывающие функции снижены, но правильный подбор дело специалистов, через чьи руки прошли сотни автомобилей с различными двигателями, в этом случае решение будет объективным – опыт великое дело.

Нежелательно корректировать требования завода-изготовителя автомобиля, особенно ориентируясь на разговоры типа «у меня такая же машина, залил вот это и все устраивает», ни к чему радостному это не приведет. Это мнение одного человека и оно не всегда правильно.

Любое моторное синтетическое моторное масло или минералка – хороши, если они подходят условиям производителя. К несчастью смазочные материалы и прочие расходники наиболее подделываемая группа, поэтому приобретать надо только у проверенных продавцов, имеющих сертификаты и доброе имя. И еще одно, бык и гусь в паре не пойдут, нельзя в двигатель конструкции середины прошлого века залить современный продукт – кроме вреда и лишних материальных затрат ничего не получится. Всему свое время.

На эмблеме нашей компании «OILER» изображена масленка, так что про масло мы знаем очень многое и наши специалисты не только подберут вам именно то, что требует ваш автомобиль с учетом всех факторов и нюансов, но и проведут все регламентные работы быстро и в удобное для вас время. Сделать что-то не то – себе дороже, ведь мы даем гарантию как на масла, так и на произведенные работы.

Легких вам дорог.

Какое моторное масло лучше синтетика или полусинтетика

Содержание

  1. Функция моторного масла/классификация масел
  2. Синтетика и полусинтетика — в чём разница
  3. Какое моторное масло лучше — синтетика или полусинтетика

Покупка автомобиля и его дальнейшая эксплуатация всегда сопряжены с массой вопросов. И один из наиболее важных — выбор моторного масла. Ведь именно оно защищает узлы двигателя от износа, обеспечивая его нормальную работу. В настоящий момент на рынке лидируют синтетические и полусинтетические масла, которые обладают множествами преимуществ перед обычными минеральными. В частности, они лучше сохраняют свои свойства при пониженных и повышенных температурах, почти не имеют вредных примесей в составе и отличаются гораздо более длительным периодом замены. Но какое моторное масло лучше — синтетика или полусинтетика? Чтобы найти ответ на этот вопрос прежде всего нужно узнать, чем отличается синтетическое смазочное средство от полусинтетического и каковы их общие особенности.


Функция моторного масла/классификация масел

Основная задача моторного масла — создание защитной плёнки на деталях. Это уменьшает трение между соприкасающимися частями, замедляя их изнашивание, а также дополнительно защищает детали от грязи и продуктов коррозии. Поскольку защита двигателю требуется всегда, важно чтобы моторное масло обладало высокой текучестью для холодного запуска даже в сильный мороз и вместе с этим имело достаточную вязкость, чтобы сохранять устойчивую защитную плёнку при эксплуатации автомобиля в жаркую пору. Поэтому на рынке есть разные варианты масел, которые отличаются по вязкостно-температурным свойствам. И для удобства выбора сегодня используется общепринятая на международном уровне система классификации SAE:


Синтетика и полусинтетика — в чём разница

Синтетические масла

Моторные масла этой категории создаются в результате сложных химических преобразований исходного сырья — нефти. В ходе этих процессов полностью меняется молекулярная структура основы, принимая заранее заданные параметры. Кроме того, полученное вещество обогащается различными присадками, препятствующими его загустеванию и дополнительно защищающие узлы двигателя от износа.

Преимущества синтетики:

  • Почти абсолютная чистота. В составе нет примесей, которые могли бы откладываться внутри двигателя в виде шлама.
  • Эффективная защита от износа. Синтетическое масло имеет чётко заданные характеристики, поэтому во время работы оно ведёт себя предсказуемо и практически не теряет своих свойств.
  • Синтетика не густеет. Воздействие низких температур и долгий простой не меняют характеристик масла.
  • Хорошая защита двигателя даже при высоких температурах. Синтетические масла не испаряются и не разлагаются под воздействием высокой температуры, поэтому двигатель всегда будет надёжно защищён.

Недостатки:

  • относительно высокая цена;
  • сложность выбора (из-за уникального набора различных присадок, которые добавляет в свой продукт каждый производитель).

Полусинтетические масла

Смазочные материалы этой категории представляют собой смесь на основе минерального и синтетического масел в пропорции 60/40. Как правило, его заливают в двигатели автомобилей, имеющих солидный пробег и связанный с этим более высокий расход масла.

Преимущества полусинтетики:

  • Невысокая цена. По сравнению с синтетическими маслами цены на полусинтетику гораздо ниже.
  • Хороший показатель защиты двигателя. Незначительно ниже, чем у синтетических масел, но намного выше, чем у минеральных.
  • Высокий КПД при использовании в умеренном климате. Если автомобиль будет эксплуатироваться в средних широтах, такое масло почти ничем не хуже синтетики.

Недостатки:

Недостаток, по сути один — при эксплуатации в экстремальных температурах, характеристики такого масла могут сильно ухудшаться.


Так всё же, какое моторное масло лучше — синтетика или полусинтетика?

Изучив вышесказанное, можно сделать вывод, что даже сама постановка вопроса является неверной. Синтетика, полусинтетика, «минералка» — это непринципиально. В первую очередь нужно ориентироваться на рекомендации самого производителя и выбирать масло, чётко следуя указанным параметрам вязкости, температурным режимам и т. д. Это и есть ключевое требование. Если масло полностью соответствует — оно в любом случае подойдёт, а синтетика это или полусинтетика не столь важно. Ведь к примеру, можно залить в двигатель самое дорогую и качественную синтетику, после чего мотор благополучно «сдохнет», поскольку не были учтены заданные производителем допуски. В то же время средненькое полусинтетическое масло, подходящее по всем параметрам, пойдёт очень даже замечательно.

Вывод: допуски производителя — это главное, а всё остальное второстепенно. И если, например, производитель уже указал какое моторное масло лучше для Лады Веста (в данном случае это 5W-30 и 5W-40), синтетика это будет или полусинтетика уже не так принципиально.

Совместимость масел

Если вопрос, какое моторное масло лучше: синтетика или полусинтетика, уже решён, может возникнуть и ещё одна трудность — как правильно перейти с одного масла на другое. На автофорумах по этому поводу встречается разная информация, но на самом деле здесь всё достаточно просто:

  • При замене идентичного по параметрам синтетического масла на полусинтетическое (или наоборот) от одного производителя, смешивание допустимо.
  • При переходе с полусинтетики на синтетику (или наоборот) с разными параметрами или от разных производителей, желательно промыть двигатель.

Последнее связано с тем, что смешивание масел с разными параметрами может ухудшить свойства обоих, а каждый производитель использует свой набор присадок, и неизвестно, как они могут взаимодействовать друг с другом и какой окажется реакция.

Также рекомендуем ознакомиться с другими статьями по этой теме:
Как часто меняют моторное масло
Мыть или не мыть — нужна ли промывка при замене моторного масла?
Разбираемся в моторных маслах

Полусинтетика и синтетика в чем разница


ТОП 5 вопросов. Сравниваем синтетику и полусинтетику, ответы

Синтетика или полусинтетика – один из самых популярных споров в среде водителей. Когда лучше лить тот или иной тип масла, чем отличается, в какие двигатели, на каких пробегах и стоит ли вообще переходить с синтетического на полусинтетическое, и на оборот. Поговорим так же, какое лучше подойдет на зиму, можно ли смешивать их между собой. На этот и некоторые другие популярные вопросы я постарался ответить в статье.

Содержание статьи:

Синтетика или полусинтетика: в чем разница

Синтетика

Для начала нужно разобраться: что такое синтетика, а что такое полусинтетика. Синтетическое масло – это искусственно синтезированная жидкость, основой для которой выступают все же органические вещества – природный газ или нефть. Для изготовления используются различные технологии, которые рассмотрены в отдельной статье, здесь повторюсь, что получаемая в результате смазка сохраняет свои характеристики на протяжении всего срока использования, считается сейчас самым совершенным видом смазочных материалов, улучшена молекулярная формула, устойчива к окислению.

Синтетическое масло дополняется пакетом присадок, улучшает сгорание топлива и мощность мотора. Синтетика сохраняет вязкость при широком диапазоне температур, в морозы двигатель заводится проще, при перегрузках сохраняет стабильность. Обеспечивает стабильную пленку на деталях в любых условиях, обладает высокой текучестью. Но есть у этого вида масла существенный минус – высокая стоимость, потому используется она в основном только в новых двигателях, требовательных к качеству смазки и просто дорогих своим владельцам. Как известно, чем новее вещь, тем более трепетно мы к ней относимся. Но если говорить о совместимости, то для новых моторов лучше подходит именно синтетика.

Важно! Если прям на пальцах, все масла состоят из базовых масел + пакет присадок. По сути все делает из минеральной основы. Но именно в синтетике этих присадок больше, чем базовых масел. Поэтому состав выходит более стабилен, чем у полусинтетики. И помним, что синтетика бывает разная, гидрокрекинг(когда используется базовые масла 3й группы), ПАО синтетика и Эстеры. У Shell своя технология производства базового масла из газа.

Полусинтетика

Это смесь пакета присадок и минерального масла, но в разы меньше присадок, а минералки больше. При этом базы минерального масла бывают разных классов, в синтетике как правило эти классы выше и чище. В полусинтетике вы не встретите ПАО или Эстеры Процент содержания той или иной составляющей никак не регламентируется, в зависимости от производителя это может быть содержание 50х40, 70х30 и так далее. Полусинтетика не выдерживает такие же сильные морозы, как чистая синтетика, в ее состав всегда входит меньше присадок, она более подвержена окислению. То есть представляет собой такую себе золотую середину между дорогой синтетикой и дешевой, но малоэффективной минералкой. Благодаря таким свойствам полусинтетика пользуется гораздо большей популярностью, особенно для авто с пробегом или ранних годов выпуска.

Важно! Выбрать синтетику или полусинтетику — лично Ваш выбор. Производители в инструкции указывают как правило вязкость по SAE в паспорте. Если, допустим, у вас указано 0w-20 — это будет синтетика. А если 10w-40 — то полусинтетика, но даже в классе 10w-40 встречается синтетика, поэтому вы можете в Ваз смело лить синтетику, если так спокойнее и считаете это необходимым. 

В чем различия и что лучше

Разница в самом молекулярном составе: синтетика имеет продуманные технические характеристики, ее молекулярная формула особенная, за счет чего становится стойкой к термическим и химическим воздействиям, продлевается период замены. Полусинтетика имеет стабильность выше, чем минералка, но меньше, чем синтетика, зато она доступна и в общем то выполняет возложенные на нее функции очень неплохо.

Что лучше? Этот вопрос с подвохом и не может иметь простого ответа. По техническим характеристикам конечно же лучше именно чистая синтетика. Но в целом хороши оба типа масла: синтетика идеальна для новых авто, полусинтетика для авто с пробегом – на какой именно отметке пора переходить на полусинтетику не скажет точно никто, зависит от двигателя, его состояния и установленного производителем ресурса работы. Проблема в том, что в изношенном ДВС синтетическое масло начнет больше угорать, но и это происходит не всегда. К тому же основную роль при выборе масла имеет не этот фактор, а допуски и спецификации масла по международным стандартам, именно они определяют, в какие моторы может заливаться та или иная смазка.

Мой совет! Если задались уже вопросом перехода с полусинтетики на синтетику. Советую попробовать, особенно зимой это актуально. Просто залейте и понаблюдайте за работой двигателя, количеством «жора» масла после 1000 пробега и визуальной оценкой отработки после пробега в 7000-8000 км. Если заметите негативные моменты, что врятли, всегда сможете вернуться на полусинтетику. Ущерба двигателю такой опыт не принесет.

Как отличить синтетику от полусинтетики

Отличить один вид масла от другого можно по надписи на упаковке:

  • Semi Synthetic – полусинтетические составы, в которых не менее 50% синтетических компонентов.

Масла на синтетической основе:

  • Synthetically Fortified – синтетически укрепленное с содержанием синтетики до 30%.
  • Synthetic Based – синтетики до 30%.
  • Synthetic Technology – синтетики до 50%.

Синтетические моторные масла маркируются Fully Synthetic.

Важно! При покупке масла обязательно прочитайте его обзор и изучите лабараторные анализы независимых лабараторий. Допустим синтетика на «гидрокряке» всегда уступает ПАО синтетике, но на канистре часто эти данные умалчивают или преувеличивают, добавляя в состав 5-10% ПАО, гордо заявляют о ПАО синтетике. Вообще полезно изучать лабараторные анализы, чтобы выбрать идеальное масло для своего авто.

Как правильно переходить с синтетики на полусинтетику

Не стоит менять тип масла только исходя из пробега. Главный критерий, по которому определяют, что пора перейти на полусинтетику – увеличенный расход масла, это означает, что износ деталей мотора достиг той отметки, за которой менее вязкое синтетическое начинает угорать и его нужно заменить на масло с чуть большей вязкостью.

Еще один фактор – синтетика обладает лучшими моющими свойствами, удаляет грязь, которая выступала уплотнителем в некоторых зазорах, в результате чего образуются щели и это тоже влияет на расход масла. Но, конечно, не стоит возлагать всю работу только на масло, стоит поверить и мотор, возможно причина утечки вовсе не в смазке.

Совет: Формула простая – если расход масла не увеличивается, заливаем синтетику и не обращаем внимание ни на какие советы. Полусинтетика не сможет так же хорошо поддерживать внутренние детали ДВС в их первозданном виде, как это делает синтетика на основе гидрокрекинга, ПАО синтетика и на основе эстеров. Для зимы — синтетика не заменима, полусинтетика просто не конкурент в суровые морозы.

Нужно ли промывать двигатель

При переходе с синтетики на полусинтетику делать промывку двигателя не обязательно, но лучше уменьшить интервал пробега свежего масла в два раза, последующие разы можно вернуться к положенному интервалу. А вот если переход делается в обратном направлении – с полусинтетики на синтетику, то промывку нужно сделать более желательно, но опять же — это не критичный фактор.

Можно ли смешивать

Небольшое количества масла в системе остается во время залива, потому смешивание происходит в любом случае, если хотите обезопасить свой двигатель, используйте смазку одного производителя. Смешивать синтетику и полусинтетику не стоит, если это происходит, лучше уменьшить сервисный интервал (при смене масла) и провести замену как можно быстрей, если пришлось просто долить полусинтетику в синтетику. И остаюсь при своем мнении, что для этой цели нужно брать ту же марку, или, как минимум, аналогичное по всем допускам и классификациям.

Какое масло лучше для двигателя с пробегом

Зависит от изношенности двигателя. Если есть выработка, то лучше использовать повышенную вязкость полусинтетики, но подбирать тот продукт, который создает масляную пленку, допустимую по параметрам, то есть в рекомендованных производителем рамках. Если появились утечки, то начинают использовать масла с усиленной системой присадок, которые герметизируют систему, защищают и обновляют уплотнители. Если внутреннее пространство сильно загрязнено, то само собой разумеется, нужно залить масло с улучшенными моющими показателями, которыми обладает как раз синтетика, хотя неплохие пакеты моющих присадок есть и у полусинтетических составов.

При переходе на более густой продукт важно оставаться в разрешенном производителем диапазоне и рассчитывать SAE по сезону. Если же даже по достижении большого пробега (100, 200, 300 тысяч) никаких изменений не произошло, то менять тип масла нет необходимости. Продолжаем ездить на том, что использовали, и радоваться жизни.

Какое лучше зимой, синтетика или полусинтетика?

Все зависит от климатических особенностей региона, в котором будет использоваться автомобиль и наличия холодных пусков. Если температура зимой опускается ниже -30 и держится в таких отметках длительное время, лучше использовать синтетику на основе ПАО соответствующей вязкости по SAE. Но не забываем про рекомендации производителей и не отходим от них. Для умеренного климата вполне достаточно и свойств полусинтетики.

Ответ: Для северных регионов — лучше синтетика! Желательно на основе ПАО. Обязательно посмотрите на лабараторные анализы по температуре застывания и динамической вязкости CSS при -35℃.

Какое масло угорает больше

Расход масла на угар зависит от температуры вспышки – чем она выше, тем меньше масло будет угорать. Как правило, синтетика демонстрирует более высокую температуру вспышки, а значит и меньший угар. Но опять же нужно оговориться, что это зависит от типа и состояния мотора. В старых двигателях, где наблюдается износ, синтетика может начать угорать, в то время как полусинтетика демонстрировать такого не будет.

Ответ: Если брать идеальные условия, синтетика угорает меньше, иногда в значительной степени меньше. Многое зависит от текущего состояния двигателя.

 

Итоги. Краткие ответы на все вопросы.

  1. В чем отличие синтетики от полусинтетики?
    Ответ: В качестве базовых масел и пакета присадок. В синтетике базовые масла высшего класса и больше пакет присад, поэтому она стабильнее во всех смыслах.
  2. Что лучше?
    Ответ: Синтетика по всем параметрам лучше. Нужно для себя ответить на вопрос, зачемы тратить больше на синтетику, если авто прекрасно чувствует себя на полусинтетике? Если есть смысл для вас, то смело переходите.
  3. Нужно ли промывать двигатель?
    Ответ: Не обязательно. По желанию. Можете сократить первый интервал до 3000 км и не делать промывку.
  4. Можно ли смешивать?
    Ответ: Можно, но не нужно. Все автомасла совместимы между собой, но ни кто гарантии вам не даст, что все будет гладко после смешивания. Советую не кататься долго на подобной смеси.
  5. Что лучше зимой?
    Ответ: Однозначно синтетика. Но помним о целесообразности, при морозах до -20 отлично работает и полусинтетика.

Какая разница между синтетикой и полусинтетикой

Синтетическое моторное масло стоит дороже, но обладает большими возможностями. Полусинтетика дешевле, отличается меньшим расходом. Прежде чем выяснить, что же лучше, синтетика или полусинтетика, нужно понять, зачем вообще нужно масло, какие функции оно выполняет. Также необходимо знать об основных характеристиках ГСМ, их зависимости от состава (синтетика и полусинтетика) и о том, какое между ними отличие.

Как работает смазка?

Моторное масло предназначено для снижения трения между деталями силового агрегата. Оно начинает поступать из специального отсека в момент, когда машину заводят. Чем лучше смазка снижает трение, тем меньше бензина расходуется, меньше истираются детали мотора.

Но это – не единственная задача современного ГСМ. Также качественное вещество должно очищать мотор от отложений, гари, образуемой при сжигании топлива, железной стружки, которая создается от трения частей. За это отвечают специальные вещества, называемые присадками.

Синтетическое масло для двигателей – это ГСМ, созданный искусственно. Если не вдаваться в подробности производства, это можно представить следующим образом: берется нефть, а также другие вещества, отвечающие за те или иные свойства будущей смазки, и смешиваются по особой технологии, при которой молекулярное строение всей жидкости изменяется.

Полусинтетика делается путем смешивания добавок, минерального масла, представляющего собой очищенную нефть. Её себестоимость ниже, что влияет на рыночную цену. Вот какое основное различие вежду синтетикой и полусинтетикой.

Преимущества и недостатки синтетики

Синтетическое моторное масло обладает следующими преимуществами:

Многие отказываются от синтетического вещества ввиду его высокой стоимости. Это самый весомый недостаток данного типа смазки.

Преимущества и недостатки полусинтетики

Полусинтетику чаще всего рассматривают в качестве компромисса между низкоэффективным минеральным составом, дорогим синтетическим. Она обладает следующими преимуществами:

Недостаток полусинтетики в том, что она менее эффективна, чем синтетическое масло и имеет больший расход. Последнее лучше справляется со сложными условиями работы.

Вязкость

Вязкость – одна из самых главных характеристик масла. По этому параметру «Сообществом автомобильных инженеров» (SAE) разработаны стандарты, которыми пользуются все производители.

На этикетки наносят маркировки, состоящие из буквы и цифр, например 5W30 или 5W40. Буква W означает слово «зима» (winter), вместе с первым числом она определяет, при какой температуре моторное масло теряет свою текучесть, т.  е. загустевает настолько, что не может нормально транспортироваться системой подачи:

Второе число обозначает максимальную температуру, при которой смазка достаточно густая, чтобы обеспечивать нормальные условия работы силового агрегата:

Например 5W30 означает, что состав можно использовать при -30… +35°С, а 5W40 можно применять в диапазоне -30… +40°С. То есть синтетика и полусинтетика 5W40, 5W30 практически универсальны.

Таблица основных обозначений вязкости (синтетика и полусинтетика):

Марка вязкости по SAEРасшифровка – температурный диапазон, °С
0W20-35… +10-15
0W40-35… +35
5W20-25… +10-15
SAE 5W30-25… +20
5W40-25… +35
5W50-25… +45 и выше
10W30-20… +30
10W-40-20… +35
10W60-20… +45
15W-30-15… +35
15W40-15… +45
20W-40-10… +45
20W50-10… +45 и выше
SAE 300… +45
Что ещё нужно знать?

Синтетика и полусинтетика отличаются составом и вязкостью, поэтому по-разному влияют на мотор. Выбор также зависит от года выпуска машины. Для авто со значительным пробегом (более половины планового ресурса) рекомендовано применять более густое синтетическое вещество – вязкость компенсирует увеличенные зазоры, позволит дольше поддерживать работоспособность мотора. Если же машина новая, лучше отдать предпочтение более жидкому ГСМ – он сможет проникнуть в самые мелкие зазоры.

Какое именно вещество приобретать, зависит от водителя. Главное – руководствоваться основными характеристиками авто, рекомендациями производителей. И синтетическое, и полусинтетическое масло сможет создать нормальные условия для работы машины.

Чем отличается синтетическое моторное масло от полусинтетики

Двигатель внутреннего сгорания не может работать без смазочной жидкости. Она необходима для минимизации трения деталей, что в значительной степени влияет на эксплуатационный ресурс агрегата, способна отводить тепло от работающих узлов, препятствует возникновению коррозии, а также не допускает оседания образующихся при эксплуатации мотора загрязнений на его составные части, поддерживая их во взвешенном состоянии (впоследствии вся грязь удаляется из двигателя при смене масла). Правильно выбрать смазку – задача далеко не простая. В первую очередь следует определиться с типом подходящей для силового агрегата жидкости. При этом у автолюбителей часто возникает вопрос: что лучше: синтетика или полусинтетика?

Немного о маслах

Моторное масло (ММ), независимо от его разновидности, состоит из основы и добавленных для улучшения эксплуатационных качеств готового продукта присадок.

Чем отличается масло синтетика от полусинтетики и минералки? Если коротко: сырьем, используемым для изготовления, технологическим процессом производства и добавками.

Минеральное ММ

Смазка этого типа производится из нефти при помощи селективной очистки, депарафинизации и некоторых других технологических процессов. Оно является самым бюджетным вариантов из представленных сегодня на рынке ММ продуктов. Но и характеристики этих жидкостей (особенно температурно-вязкостные показатели) не позволяют применять их в современной технике. Сегодня минеральное масло используется в основном в автомобилях с большим пробегом и подробно останавливаться на этом виде расходного материала не имеет особого смысла (его в настоящее время использует не более 5% автовладельцев).

В нашей стране, как и во всем мире, наблюдается тенденция повышения спроса на качественные технические жидкости, произведенные в соответствии с требованиями автопроизводителей и принятыми нормами по токсичности. Масло должно не только выполнять свои основные задачи, но и быть энергоэффективным и экологичным. В связи с этим наиболее востребованными становятся современные типы смазочной жидкости. Самостоятельно обслуживающим свою технику автолюбителям важно знать, чем отличается синтетика от полусинтетики.

Синтетическое ММ

Для получения этой смазки могут применяться нефть и органические соединения (эфиры, полиальфаолефины (ПАО) и др.). Синтетика отличается стабильностью, стойкостью к температуре и долговечностью. Однако стоимость продукта заставляет владельцев авто искать альтернативные варианты смазки.

Полусинтетическое ММ

Это масло зачастую становится идеальным вариантом для тех, кто подбирает качественный продукт по сравнительно невысокой цене. Производится полусинтетика (в большинстве случаев) из синтетического и минерального масла путем их смешивания (второго компонента, как правило, почти в 2 раза больше). Упрощенно на вопрос «Синтетика и полусинтетика: в чем разница?», можно ответить так: первый вид состава более долговечный и стойкий к различного рода воздействиям, но стоит дороже.

Группы базового моторного масла

О характеристиках базового масла и способе производства можно узнать, выяснив его принадлежность к группе по стандарту API 1509.

1 группа

Базовое масло этой группы производится из нефти, которая осталась после выгонки ГСМ, при помощи ее очистки. В нем содержится достаточно много серы, оно обладает весьма посредственными температурно-вязкостными характеристиками и используется исключительно для получения минерального ММ.

2 группа

В результате проведения гидроочистки нефтепродуктов получают более чистый продукт, характеризующийся неплохими антиокислительными способностями и более длительным сроком службы. На его основе выпускаются минеральные и полусинтетические смазочные жидкости.

3 группа

Моторное масло, относящееся к данной группе, обладает хорошей стабильностью, оно способно сохранять свои характеристики в широком температурном диапазоне. Некоторые производители относят смазку, произведенную из базы третьей группы, к «синтетике», хотя это можно считать лишь хитрым маркетинговым ходом.

4 группа

Масло Full Synthetic, получаемое из полиальфаолефинов, характеризуется отличными эксплуатационными характеристиками и может использоваться в современных силовых агрегатах, даже эксплуатирующихся в экстремальных условиях.

5 группа

В данную группу включаются составы, которые не попали в вышеописанные группы. Сырьем для их производства, в частности, могут быть эфиры, эстеры и др.

Как можно было понять, строгой градации моторного масла в зависимости от технологии производства и используемого сырья нет. Синтетика может быть изготовлена как из полиальфаолефинов, так и из нефти. А полусинтетику производитель может получить из смеси составов, относящихся к 2 и 3 группам абсолютно без добавления синтетической составляющей. Так что отличие синтетики от полусинтетики в некоторых случаях может быть довольно условным.

Какой тип смазки выбрать?

Владельцы новых транспортных средств или авто с пробегом, самостоятельно подбирая техническую жидкость, часто сталкиваются с проблемой: что лучше синтетика или полусинтетика? Еще один немаловажный аспект, волнующий многих: можно ли переходить на другой тип при смене масла?

Основное правило при выборе смазочного материала – он должен соответствовать рекомендациям и допускам, установленным производителем мотора (они всегда указываются в документации к автомобилю). Поэтому, информация о типе базового масла становится вторичной. На первый план выходят: температурно-вязкостные параметры, очищающие свойства, экологичность и т.д. К примеру, если производителем транспортного средства рекомендовано заливать в мотор масло 5W30 (по международному стандарту SAE), то подходящий продукт может быть как синтетическим, так и полусинтетическим. При обслуживании новых авто заливать в силовой агрегат смазку, отличающуюся по параметрам от той, что рекомендована заводом, недопустимо. В противном случае можно лишиться гарантии.

Владельцам подержанной техники, кроме рекомендаций автопроизводителя, необходимо учитывать и состояние машины, ее пробег, а также условия, в которых она обычно эксплуатируется.

Для двигателей, эксплуатирующихся в сложных условиях (к ним относятся длительная работа на холостых или повышенных оборотах, транспортировка грузов, климат с серьезными перепадами температуры), ответ на вопрос «какое масло лучше: синтетика или полусинтетика?» очевиден. Конечно, синтетические составы становятся лучшим вариантом в данном случае.

Если подбирается смазка для техники, имеющей существенный пробег, нужно учитывать, что мотор, скорее всего, изношен, между узлами образовались значительные зазоры. Соответственно, при заливке в такие моторы синтетического моторного масла не исключена вероятность подтекания смазки через прокладки, сальники и т.д., а также падение давления ММ (нужно иметь представление, какое масло гуще: синтетика или полусинтетика). К тому же не стоит забывать о том, что полусинтетические составы обходятся автовладельцам гораздо дешевле синтетических аналогов. Поэтому решая, синтетика или полусинтетика для двигателей с пробегом подойдет лучше, рекомендуется остановиться на втором варианте.

Таким образом, однозначно сказать, какое масло лучше, нельзя. В новых авто и в технике с минимальным износом силового агрегата рекомендуется использовать синтетические составы. В остальных случаях можно выбрать более дешевый полусинтетический аналог.

Можно ли менять тип моторного масла при его смене? Конечно, да, но в этом случае мотор необходимо промыть, ликвидировав остатки прежней смазки. Такая операция потребуется и в случае, если неизвестно, какое масло было залито ранее (например, при приобретении подержанного автомобиля).

Важный вопрос – можно ли смешивать жидкости разных типов? Минеральное и синтетическое ММ мешать нельзя. В чрезвычайных случаях допускается долив синтетики в полусинтетику, а также полусинтетики в минеральную смазку (и наоборот), но длительная эксплуатация мотора с такой смесью не рекомендована. Ее необходимо как можно быстрее заменить на нужный состав, предварительно промыв агрегат.

Выбирая моторное масло, следует понимать, что от этого состава во многом зависит срок службы двигателя. Поэтому в каждом конкретном случае, рассматривая разные варианты, рекомендуется внимательно изучать: какая вязкость оптимально подойдет для вашего авто, синтетика или полусинтетика: что лучше защитит конкретный силовой агрегат, какой состав поможет повысить мощность мотора и снизить потребление топлива и т.д. Не менее важно вовремя производить замену смазочной жидкости.

Какое моторное масло лучше синтетика или полусинтетика

Содержание

  1. Функция моторного масла/классификация масел
  2. Синтетика и полусинтетика — в чём разница
  3. Какое моторное масло лучше — синтетика или полусинтетика

Покупка автомобиля и его дальнейшая эксплуатация всегда сопряжены с массой вопросов. И один из наиболее важных — выбор моторного масла. Ведь именно оно защищает узлы двигателя от износа, обеспечивая его нормальную работу. В настоящий момент на рынке лидируют синтетические и полусинтетические масла, которые обладают множествами преимуществ перед обычными минеральными. В частности, они лучше сохраняют свои свойства при пониженных и повышенных температурах, почти не имеют вредных примесей в составе и отличаются гораздо более длительным периодом замены. Но какое моторное масло лучше — синтетика или полусинтетика? Чтобы найти ответ на этот вопрос прежде всего нужно узнать, чем отличается синтетическое смазочное средство от полусинтетического и каковы их общие особенности.


Функция моторного масла/классификация масел

Основная задача моторного масла — создание защитной плёнки на деталях. Это уменьшает трение между соприкасающимися частями, замедляя их изнашивание, а также дополнительно защищает детали от грязи и продуктов коррозии. Поскольку защита двигателю требуется всегда, важно чтобы моторное масло обладало высокой текучестью для холодного запуска даже в сильный мороз и вместе с этим имело достаточную вязкость, чтобы сохранять устойчивую защитную плёнку при эксплуатации автомобиля в жаркую пору. Поэтому на рынке есть разные варианты масел, которые отличаются по вязкостно-температурным свойствам. И для удобства выбора сегодня используется общепринятая на международном уровне система классификации SAE:


Синтетика и полусинтетика — в чём разница

Синтетические масла

Моторные масла этой категории создаются в результате сложных химических преобразований исходного сырья — нефти. В ходе этих процессов полностью меняется молекулярная структура основы, принимая заранее заданные параметры. Кроме того, полученное вещество обогащается различными присадками, препятствующими его загустеванию и дополнительно защищающие узлы двигателя от износа.

Преимущества синтетики:

  • Почти абсолютная чистота. В составе нет примесей, которые могли бы откладываться внутри двигателя в виде шлама.
  • Эффективная защита от износа. Синтетическое масло имеет чётко заданные характеристики, поэтому во время работы оно ведёт себя предсказуемо и практически не теряет своих свойств.
  • Синтетика не густеет. Воздействие низких температур и долгий простой не меняют характеристик масла.
  • Хорошая защита двигателя даже при высоких температурах. Синтетические масла не испаряются и не разлагаются под воздействием высокой температуры, поэтому двигатель всегда будет надёжно защищён.

Недостатки:

  • относительно высокая цена;
  • сложность выбора (из-за уникального набора различных присадок, которые добавляет в свой продукт каждый производитель).

Полусинтетические масла

Смазочные материалы этой категории представляют собой смесь на основе минерального и синтетического масел в пропорции 60/40. Как правило, его заливают в двигатели автомобилей, имеющих солидный пробег и связанный с этим более высокий расход масла.

Преимущества полусинтетики:

  • Невысокая цена. По сравнению с синтетическими маслами цены на полусинтетику гораздо ниже.
  • Хороший показатель защиты двигателя. Незначительно ниже, чем у синтетических масел, но намного выше, чем у минеральных.
  • Высокий КПД при использовании в умеренном климате. Если автомобиль будет эксплуатироваться в средних широтах, такое масло почти ничем не хуже синтетики.

Недостатки:

Недостаток, по сути один — при эксплуатации в экстремальных температурах, характеристики такого масла могут сильно ухудшаться.


Так всё же, какое моторное масло лучше — синтетика или полусинтетика?

Изучив вышесказанное, можно сделать вывод, что даже сама постановка вопроса является неверной. Синтетика, полусинтетика, «минералка» — это непринципиально. В первую очередь нужно ориентироваться на рекомендации самого производителя и выбирать масло, чётко следуя указанным параметрам вязкости, температурным режимам и т. д. Это и есть ключевое требование. Если масло полностью соответствует — оно в любом случае подойдёт, а синтетика это или полусинтетика не столь важно. Ведь к примеру, можно залить в двигатель самое дорогую и качественную синтетику, после чего мотор благополучно «сдохнет», поскольку не были учтены заданные производителем допуски. В то же время средненькое полусинтетическое масло, подходящее по всем параметрам, пойдёт очень даже замечательно.

Вывод: допуски производителя — это главное, а всё остальное второстепенно. И если, например, производитель уже указал какое моторное масло лучше для Лады Веста (в данном случае это 5W-30 и 5W-40), синтетика это будет или полусинтетика уже не так принципиально.

Совместимость масел

Если вопрос, какое моторное масло лучше: синтетика или полусинтетика, уже решён, может возникнуть и ещё одна трудность — как правильно перейти с одного масла на другое. На автофорумах по этому поводу встречается разная информация, но на самом деле здесь всё достаточно просто:

  • При замене идентичного по параметрам синтетического масла на полусинтетическое (или наоборот) от одного производителя, смешивание допустимо.
  • При переходе с полусинтетики на синтетику (или наоборот) с разными параметрами или от разных производителей, желательно промыть двигатель.

Последнее связано с тем, что смешивание масел с разными параметрами может ухудшить свойства обоих, а каждый производитель использует свой набор присадок, и неизвестно, как они могут взаимодействовать друг с другом и какой окажется реакция.

Также рекомендуем ознакомиться с другими статьями по этой теме:
Как часто меняют моторное масло
Мыть или не мыть — нужна ли промывка при замене моторного масла?
Разбираемся в моторных маслах

Влияние технических характеристик автомобиля на выбор масла

Нередко, покупая масло для своей машины, автовладельцы задумываются над тем, какое выбрать. Обязательно ли покупать синтетическое масло, или можно обойтись и полусинтетикой? На выбор технической жидкости влияют различные параметры автомобиля – марка и модель, величина пробега, год выпуска, а также техническое состояние. Кроме того, необходимо подробно разобраться, чем эти разновидности моторных масел отличаются друг от друга.

Синтетическое моторное масло и полусинтетика: особенности производства

Синтетика изготавливается искусственным методом, при котором нефть или газ подвергаются глубокой переработке, при которой происходит синтез молекул этих веществ. Полученный продукт обладает высокой устойчивостью к воздействию внешних факторов и может использоваться длительное время, на протяжении которого его свойства остаются неизменными.

В ходе изготовления полусинтетического масла производится смешивание разных типов рабочих жидкостей двигателя – синтетической и минеральной. Смешиваются они либо в равных пропорциях, либо при большей доле (до 70%!) «минералки». Следует отметить, что последняя имеет абсолютно натуральное происхождение. При ее изготовлении производится перегонка нефти, после чего полученный продукт тщательно очищается.

Основные свойства синтетического моторного масла

Отличительной чертой синтетического продукта следует назвать стабильность. Кроме того, отличие от масла-полусинтетики он обладает намного меньшей чувствительностью к жаре и морозам, поскольку его эксплуатационные характеристики при производстве тщательно просчитаны. Помимо термоустойчивости, синтетика маловосприимчива к химическому воздействию. Двигатель, в который залита рабочая жидкость этого типа, сохраняет стабильность функции как в летнее, так и в зимнее время, не теряя ее даже на больших оборотах и под влиянием значительной нагрузки. Это обусловлено тем, что вязкость синтетического масла всегда колеблется в допустимых пределах; продукт не загустевает чрезмерно и не становится слишком жидким.

Основные свойства полусинтетического масла

В сравнении с минеральным маслом, полусинтетика отличается более высокой стабильностью, при этом по эксплуатационным параметрам оно уступает синтетическому продукту. Однако если автомобиль имеет большой пробег, использование полусинтетической жидкости предпочтительней, поскольку синтетика обладает высокой угарностью. Поэтому, если машина не используется при слишком низких температурах, а по своим основным характеристикам рабочая жидкость подходит для конкретного двигателя, масло-полусинтетика станет отличным решением. Однако нужно учесть, что заменять его следует чаще, чем синтетическое.

В чем различия между синтетическим и полусинтетическим маслом?

Эти типы отличаются друг от друга по следующим параметрам:

  • Более низкая чувствительность синтетики к низким и высоким температурам;
  • Высокая устойчивость эксплуатационных характеристик синтетического моторного масла, а также его более эффективное противодействие износу силового агрегата в сравнении с технической жидкостью полусинтетического происхождения;
  • Снижение расхода горючего и уменьшение потерь мощности, обусловленных  трением, при использовании в силовом агрегате синтетической моторной жидкости. Это обусловлено ее высокой текучестью, а значит, и проникающей способностью;
  • Более высокая эффективность масла-полусинтетики при пуске мотора в зимнее время. Это свойство может оказаться незаменимым при применении продукта в двигателях, имеющих турбонаддув, а также в высокофорсированных силовых установках.

Кратко о «минералке»

Если синтетическое масло от полусинтетического отличается эксплуатационными качествами и ценой, то преимущество минеральных смазок – доступность. По остальным параметрам материал существенно уступает другим разновидностям масел, поскольку изготавливается из нефти напрямую по технологии крекинга. Для улучшения свойств продукта производители также добавляют разнообразные присадки.

Стойкость минерального смазывающего материала ограничивается пробегом 8–10 тыс. км, дальше защитные свойства резко ухудшаются. Масла, полученные традиционным способом, густеют и разжижаются в соответствии с изменением температуры окружающей среды либо нагревом работающих узлов и агрегатов. Моющие качества тоже посредственные, отчего моторы на «минералке» изнутри покрываются нагаром.

Разница в эксплуатации минеральных и синтетических составов, предназначенных для трансмиссии, довольно велика. Пример: максимальный интервал между заменами жидкой смазки ТАД-17И составляет всего 30 тыс. км.

Технические характеристики автомобиля и масло

При решении вопроса о выборе вида продукта прежде всего надо иметь полную информацию о технических характеристиках и автомобиля, и мотора. Необходимо изучить положения инструкции по эксплуатации транспортного средства, где указаны рекомендуемые показатели вязкости продуктов для различных сезонных условий. Учитывается и степень изношенности мотора, и какое масло использовалось в нем ранее.

Если в течение нескольких лет применялись минеральные аналоги, образующиеся отложения заполнили трещины резины, которые при замене масла так в них и остались. Если в такой мотор заливают синтетику, то она благодаря своим кислотным характеристикам размывает такие отложения, что часто приводит к вытеканию его через освободившиеся микротрещины.

Поэтому рекомендуется использование синтетики для новых двигателей, а также моторов с высокими оборотами (спортивные машины). Для старого двигателя будет предпочтительной более частая замена минерального масла. Выбор полусинтетики будет разумным компромиссным вариантом между минеральным и синтетикой. Для мотора, в котором применялись только минеральные продукты, такой вариант будет некритичным при условии высокого качества выбранного полусинтетического масла.

Базы для создания полусинтетики

В чистом виде такой категории, как база для полусинтетического моторного масла, не существует. Вся масла из группы Semi-Synthetic производятся путем смешивания условно синтетических и минеральных основ различного происхождения и в различных пропорциях. 

Некоторую роль при отнесении того или иного продукта к какой-либо категории играет пакет применяемых присадок. Существует несколько типов баз, который разделены на 5 классов (сейчас разработан 6-й, но он пока не вошел в массовое производство).

Минеральная база (1 класс)

Получается путем обычной перегонки сырой нефти с выпариванием легких фракций (бензина и дизельного топлива) и последующей фильтрацией. Самая простая и дешевая в производстве основа.

Из-за большого количества разнородных молекул, в том числе предельных и непредельных ароматических соединений, парафинов и прочих примесей, имеет крайне слабую по современным меркам стабильность.

У смазочных материалов на минеральной основе узкая область применения, низкий срок службы, малый индекс вязкости и в целом нестабильные свойства.

Гидрокрекинговая база (2 класс)

Здесь проходит более технологичный процесс обработки нефтяной основы после отделения легких фракций. Протекает он в замкнутом объеме под воздействием повышенных температур и давления в присутствии катализаторов. 

После завершения процесса гидрокрекинга базу замораживают. Парафин кристаллизуется на поверхности и удаляется механическим путем.

Продукт переработки нефти посредством жесткого гидрокрекинга (3 класс)

Основное отличие от обычного гидрокрекинга – колоссальное давление и более высокие температуры при протекании процесса.  

Это позволяет обойти процедуру отделения парафина, так как он полностью разлагается на подходящие для основы молекулы. После жесткого гидрокрекинга база получается однородной и стабильной.

ПАО или полиальфаолефины (4 класс)

Базы на основе ПАО производятся из сырой нефти или нефтяного газа путем сложного и многоступенчатого процесса переработки. В среднем базовые ПАО-масла в 2-3 раза дороже, чем гидрокрекинговые.

Но основа получается очень стабильная и выносливая по отношению к внешним воздействиям. При добавлении качественного пакета присадок именно из ПАО получаются одни из лучших на сегодня синтетических масел.

Эстеры, GTL, гликоли и прочие редкие основы (5 класс)

Используются в массовом производстве смазок редко, так как стоимость выведения этих баз высока, а технологии синтеза слишком сложны. Смазочные масла на основе эстеров сегодня активно продвигаются на рынке компанией «Мотюль».

Общая схема производства ПАО-базы

Вышеописанные базы могут использоваться в самых различных пропорциях для создания полусинтетических моторных масел.

Насколько часто делать замену масла

В документах ко всем автомобилям должен указываться определенный пробег, когда пользователю стоит заливать новую смазку. В среднем пробег достигает отметки в 8-10 тысяч км. Но при этом важно учитывать, что ориентироваться на установленные производителем цифры стоит даже в том случае, если машина используется в самых лучших для работы условиях.

Хотя я бы рекомендовал заниматься заменой смазки еще чаще. Замену смазки стоит проводить, если ваш автомобиль используется:

  • В районе или при погоде с высоким уровнем влажности.
  • В гористой местности, где могут быть в изобилии спуски вниз и подъемы в гору.
  • При значительных отрицательных температурах либо в местах с большими скачками температуры.
  • Также масло следует часто менять в городах с высокой загрязненностью атмосферы.

Если ваш автомобиль попадает в одну из данных категорий, мы советуем подумать о ранней замене смазки в двигателе. При этом насколько часто стоит заменять смазку – вопрос сложный. Например, на авто, которые осуществляют грузовые перевозки, рекомендуют заменять масло на каждые 2000–3000 километров пробега. Иногда заменять смазку рекомендуется даже раньше.

Также водителю стоит производить частую замену смазки, если он является владельцам турбированной машины. В последнее время большая часть автомобильных изготовителей представило на рынок автомобили-малолитражки с усиленным ДВС. Как итог – ДВС провоцирует мотор на работу в вечном перенапряжении, а также заставляет его действовать на максимальных оборотах. Учитывайте это, чтобы двигатель мог функционировать более слаженно, поскольку даже производитель указывает в качестве интервала для замены 8-10 тыс. километров.

Если эксплуатация транспортного средства будет проходить в климатических зонах с низкими температурами, то идеальным выбором будут полностью синтетические масла. Цены их выше, чем на полусинтетику, но главным преимуществом будет способность двигателя работать в условиях холодного климата. Использование полусинтетических моторных масел поможет увеличить срок эффективной эксплуатации автотранспорта.

Такие масла рекомендуются для автомобилей с высокой протяженностью пробега. По уровню цен полусинтетика занимает промежуточное место между минеральными и синтетическими маслами. Сведения о качественных показателях можно получить, ознакомившись с рейтингом разных марок полусинтетического моторного масла, а также с отзывами потребителей, использующих определенные варианты от разных производителей.

Окончательный выбор между синтетикой и полусинтетикой, конечно, остается за хозяином автомобиля, который при этом учитывает все стандарты и допуски мотора своего авто. Полусинтетическое масло, как правило, становится оптимальным и экономичным вариантом для тех, кто стремится продлить срок эффективной работы двигателя.

Как работает смазка?

Моторное масло предназначено для снижения трения между деталями силового агрегата. Оно начинает поступать из специального отсека в момент, когда машину заводят. Чем лучше смазка снижает трение, тем меньше бензина расходуется, меньше истираются детали мотора.

Но это – не единственная задача современного ГСМ. Также качественное вещество должно очищать мотор от отложений, гари, образуемой при сжигании топлива, железной стружки, которая создается от трения частей. За это отвечают специальные вещества, называемые присадками.

Синтетическое масло для двигателей – это ГСМ, созданный искусственно. Если не вдаваться в подробности производства, это можно представить следующим образом: берется нефть, а также другие вещества, отвечающие за те или иные свойства будущей смазки, и смешиваются по особой технологии, при которой молекулярное строение всей жидкости изменяется.

Полусинтетика делается путем смешивания добавок, минерального масла, представляющего собой очищенную нефть. Её себестоимость ниже, что влияет на рыночную цену. Вот какое основное различие вежду синтетикой и полусинтетикой.

Полусинтетические масла

Моторная и трансмиссионная «полусинтетика» — это компромисс между маслами на синтетической и минеральной основе (о последних речь пойдет ниже). Создание таких смазок продиктовано необходимостью удешевить дорогую «синтетику», максимально сохранив ее эксплуатационные характеристики.

В результате производители начали поставлять на рынок ГСМ смазочный материал, состоящий из минерального и искусственного масла в соотношении 50/50 либо 40/60. Смешивание производится по специальной технологии, не допускающей ухудшения смазывающих и окислительных характеристик.

На практике разница между «полусинтетикой» и чистой «синтетикой» выражается в следующем:

  1. Вязкость материала меняется при нагреве и охлаждении. Если зимой температура опускается ниже минус 10 °С, масло ощутимо густеет.
  2. Длительность работы без ухудшения смазочных и противозадирных свойств меньше – до 15 тыс. км.
  3. Стоимость изделия ниже в 1,5–2 раза.
  4. Степень защиты трущихся поверхностей выше, чем у «минералки», но ниже, чем при использовании синтетической смазки.

Продавцы ГСМ нередко навязывают автолюбителям мнение, что производители закладывают в «синтетику» более расширенный пакет присадок, нежели в полусинтетические составы. В действительности набор химических добавок зависит от конкретного завода – изготовителя, чьи разработчики стараются максимально улучшить все группы масел. Количество веществ, внесенных в «полусинтетику», может оказаться достаточно большим.

Краткая характеристика

Есть несколько особенностей, которые характеризуют полусинтетические смазочные материалы. Основное отличие полусинтетического масла от синтетического заключается именно в составе базовых компонентов. 

В полусинтетических смазочных материалах превалирует больше простая, минеральная или гидрокрекинговая основа (2 класса). Процент качественных основ (3,4 и 5 классов), как правило, составляет около 20-40%!

Благодаря этому, полусинтетические смазочные материалы отличает невысокая цена и приемлемые рабочие характеристики. Причем стоимость может быть в 2-3 раза ниже, чем у синтетики, а рабочие характеристики всего на 10-30%!ниже. И то, далеко не все характеристики.

Обычно у полусинтетики заметно хуже энергосберегающие и антиокислительные свойства, меньше срок службы и ниже индекс вязкости. Остальные характеристики могут быть или незначительно ниже, или на уровне более дорогих смазок.

Про синтетику, полусинтетику и минералку — видео

А полусинтетические масла для бензиновых двигателей вообще могут в некоторых случаях иметь минимальную разбежку по качеству с аналогичной (в плане допусков) синтетикой. Например, полусинтетические масла «Лукойл» последнего поколения очень хорошо зарекомендовали себя среди автовладельцев в России.

Еще одной чертой, общей для всех полусинтетических смазок, является довольно большая средняя по рынку вязкость. Среди полусинтетических масел 10W-40 по классификации SAE занимает львиную долю. В то же время для более дорогих и технологичных смазок из синтетического сегмента наблюдается тенденция к уменьшению вязкости.

Индивидуальный подход

Подбор масла – это абсолютно индивидуальный процесс. В нем учитываются марка автомобиля, его пробег, состояние мотора, типы топлива (бензин или дизельное), сезон и условия эксплуатации транспортного средства. Есть общая рекомендация по замене масла в нормальных условиях эксплуатации после каждых 10 тыс. км, а согласно общему мнению ведущих автопроизводителей о признании условий на территории России как тяжелых, то лучше менять масло через 5 тыс. км пробега.

Для дизельных двигателей может рекомендоваться и более частая замена масла. Советуем соблюдать сроки замены, рекомендуемые производителями, поскольку образование продуктов сгорания не способствует улучшению работы двигателя вашего автомобиля. Широкой известностью среди потребителей пользуется продукт фирмы Mobil, которое принадлежит к синтетическим моторным продуктам. Этот вид содержит присадки, повышающие свойства эластичности уплотняющих приспособлений двигателя, которые позволяют избежать возможного протекания масла.

Подсказка для выбора типа смазки по температурным диапазонам

Применение синтетических моторных масел предусмотрено для любых типов автомобилей, независимо от региона эксплуатации и любого класса нагрузки. При самых сложных условиях эксплуатации все более очевидными станут преимущества синтетических аналогов перед минеральными. Предположение о большем расходе синтетики, по сравнению с минеральными, оказалось ошибочным, поскольку угар является результатом разложения базовой минеральной основы.

Следовательно, принципиальным различием между минеральным и синтетическим продуктом будет разная технология их изготовления, вследствие чего эти масла имеют разные свойства. Синтетические имеют более стабильную молекулярную сетку, что делает их более эффективными при высоких нагрузках и не вызывает выпадение шлака и лакового отложения. Минеральные аналоги имеют ограниченный срок использования и не допускают нарушений срока их замены.

Общим советом для автомобилистов будет следующий: приобретать нужно только тот продукт, качество которого не вызывает опасений. Лучше пользоваться продукцией от известного производителя.

Моторное масло в двигатель — предназначение

Изначальное предназначение моторных масел — отвод тепла от трущихся деталей внутри двигателя, а также по возможности удаление частичек металла, которые образуются в процессе трения. По-большому счету за продолжительное время ничего не изменилось, и на данный момент выполнение этих задач предъявляются при выборе масла. Однако стоит учесть тот факт, что с появлением на рынке смазочных материалов полусинтетических и синтетических масел автолюбители начинают активно спорить о том, при каком температурном режиме окружающего воздуха их можно использовать. Большое количество производителей смазочных материалов и их правильно выстроенное маркетинговые компании по привлечению новых клиентов только усугубляют дело.

Преимущества различных составов смазочных материалов перед другими

Синтетика и минеральный состав — какое масло лучше: данные нефтепродукты отличаются на уровне молекул. Молекулярное строение синтетики достигались путем длительных испытаний для достижения необходимых свойств, а молекулярное строение минеральных нефтепродуктов заложены природой. Если в каком-то компоненте синтетические масла хуже минеральных смазочных материалов, то и над этим идет непрерывная работа. Но дело в том, что минеральные смеси очищают двигатель непрерывно и приблизительно с одинаковой эффективностью, синтетика же в свою очередь, благодаря своей вязкости производит очистку достаточно быстро. Из-за этого эффекта масляные фильтра и маслопроводы буквально забиты отложениями частиц с двигателя. В таком случае при ненадлежащем контроле элементов масляной системы может проявиться эффект «масляного голодания» и последующий выход двигателя из строя.

Поэтому можно выделить основные различия двух основных видов масел:

  • Разное молекулярное строение.
  • Различный характер реагирования масел на изменение температурного режима, в этом синтетика гораздо лучше минерального.
  • Различная текучесть масел: из-за воздействия низких температур минеральное масло становится густым, синтетика гораздо более универсальна в использовании.
  • Стабильность заключается в выгорании присадок минеральных нефтепродуктов, что приводит к изменению работы двигателя или его выходу из строя.

Теперь многие неопытные автолюбители смогут пополнить свой багаж знаний на тему можно ли смешивать и в чем разница между различными типами масел. Какое масло лучше заливать в свой автомобиль можно определить исходя из своих знаний о свойствах и маркировках данных смазочных материалов, а также о характере поведения в различные времена года, а не по совету назойливых продавцов и телевизионной рекламы. А также определить тип смазочного материала для автомобилей с большим пробегом, ведь далеко не всегда дорогое масло разумно применять вместо более дешевого, но эффективного в конкретном случае.

Полусинтетика или синтетика: как выбрать хорошее моторное масло

У нас же в основном в ходу «полусинтетика» и «синтетика». В этой статье мы постараемся разобраться, чем они отличаются и можно ли говорить о том, что один из видов моторных масел лучше, чем другой. Ведь в сознании масс синтетический материал является олицетворением прогресса и технологий.

Полусинтетическое масло

Что такое моторное масло? Это основа или базовый состав с добавлением присадок, благодаря которым смазочный материал обретает свои противоизносные, моющие, вязкостные и другие свойства. Именно базовое масло и определяет, что получится в итоге.

Кстати, а что такое минеральная основа? Это остаточный материал перегонки нефти со всеми вытекающими. Углеводороды тяжелых фракций не отличаются стабильностью, а, значит спрогнозировать свойства масла непросто. Характеристики обычно подтягивают до желаемого уровня загущающими присадками, которые сравнительно быстро «выходят из строя», требуя менять масло в двигателе чаще, чем при использовании синтетического масла.

Разница между минеральными, синтетическими и полусинтетическими моторными маслами

В то время как все мы хотим кормить наши любимые двухколесные двигатели лучшим моторным маслом, мы часто не понимаем, какие марки, марки и разновидности доступны. Эта путаница обычно имеет свои корни в том, что мы не знаем о классах вязкости и не понимаем основных различий между минеральными, синтетическими и полусинтетическими маслами. Здесь, в этой статье, мы объясним вам все основы моторного масла, предоставив вам необходимые знания, чтобы принять правильное решение в следующий раз, когда вы выберете смазку для своего двухколесного автомобиля

Типы моторных масел

Моторные масла для двухколесных транспортных средств подразделяются на три основные категории в зависимости от способа их изготовления и их свойств — минеральные масла, полусинтетические масла и полностью синтетические масла. Вот что включает в себя каждая разновидность моторного масла

Обычное / минеральное масло

Это основная разновидность моторных масел, которая чаще всего используется в большинстве повседневных автомобилей. Минеральные масла — это очищенные нефтяные масла, которые проходят обработку для работы в широком диапазоне температур и обогащаются другими присадками для соответствия особым требованиям для двухколесных транспортных средств. Конечно, минеральные масла также имеют широкий диапазон качества, хотя их цена обычно ниже, чем у двух других разновидностей масел.Эти моторные масла подходят для повседневных двухколесных транспортных средств, эксплуатируемых в не слишком экстремальных условиях (жарко, холодно, пыльно, холмисто, напряженно и т. Д.).

Полусинтетическое масло

Полусинтетическое масло, также известное как смесь синтетических масел, содержит небольшое количество синтетического моторного масла (подробно объяснено в следующем разделе), смешанного с минеральным маслом, чтобы улучшить его свойства без увеличения стоит дорого. Добавление синтетического масла увеличивает его вязкость и износостойкость при более высоких температурах и нагрузках.Моторные масла на основе синтетической смеси также могут обеспечивать лучшие характеристики при более низких температурах, в зависимости от требований.

Синтетическое масло

Синтетические масла — это только минеральные масла; однако они проходят тщательную лабораторную обработку, чтобы сделать их значительно лучше своих минеральных аналогов. В ходе этого процесса минеральное масло распадается на самые основные молекулы, что помогает в очень высокой степени удалять любые нежелательные вещества и примеси.Молекулы синтетического масла также очень стабильны по размеру и форме, что обеспечивает превосходную смазку. Разрушенные молекулы также хорошо поддаются адаптации к особым требованиям, таким как работа при низких или высоких температурах или при чрезвычайных нагрузках. Этот процесс расщепления минерального масла на его основные молекулы является дорогим и трудоемким, что делает синтетические масла более дорогими.

Помимо исключительно хороших характеристик в экстремальных холодных и жарких условиях, эти моторные масла обладают и другими превосходными свойствами.К ним относятся меньшее испарение, меньшее образование пятен и лучшие моющие свойства.

Итак, какое моторное масло выбрать?

Как показывает практика, повседневные мотоциклы средней мощности не требуют дополнительных затрат на полусинтетическое или синтетическое масло. Минеральное масло хорошего качества, соответствующее марке, рекомендованной производителем, должно работать достаточно хорошо. Вы должны быть осторожны, заменять моторное масло через рекомендуемые интервалы времени, покупать надежную марку, и все будет в порядке.

Мотоциклы, которые немного ориентированы на динамические характеристики и любят ездить с энтузиазмом, хорошо справятся с синтетической смесью масел. Смесь синтетических материалов обеспечивает этим мотоциклам дополнительную защиту при экстремальных нагрузках, при этом не сильно увеличивая стоимость.

Если, однако, вы используете высокопроизводительный мотоцикл, ведете агрессивный, экстремальный стиль езды и часто участвуете в гонках на мотоциклах или путешествуете на большие расстояния, что создает большую нагрузку на двигатель, ваш мотоцикл выиграет от синтетической машинное масло.

В любом случае важно выбрать известную марку масла и убедиться, что вы придерживаетесь классов вязкости, рекомендованных производителем двухколесных транспортных средств.

Есть целый ряд вещей, которые можно учесть при покупке моторных масел. Мы коснемся их в наших следующих статьях. А пока надеемся, что эта статья, посвященная различиям между синтетическими и минеральными маслами, была вам полезна.

«Простое руководство по подготовке велосипеда к внедорожным трюкам: что для этого нужно? Руководство для начинающих профессионалов ».

Полностью синтетическое или полусинтетическое мотоциклетное масло?

Это еще один из часто задаваемых вопросов, которые вам задают на днях трека — почти так же часто, как и о том, как часто менять масло для мотоциклов — но, не имея ничего, кроме обычных маркетинговых ухищрений от производителей, трудно понять, какой из них следует слить. для, поэтому вопрос часто бывает оправданным.

Другая проблема, с которой мы сталкиваемся, заключается в том, что очень мало свободно доступных подробных результатов испытаний, показывающих эффективность одного масла по сравнению с другим.Это означает, что наши решения часто основываются на молва и на том, что покупают другие.

Здесь я собрал статью, в которой рассматриваются некоторые различия между маслами, которые, я надеюсь, не только помогут вам лучше понять эти два типа, но и помогут вам принять правильное решение с учетом вашей собственной вонги.

Но, чтобы лучше понять разницу между полностью синтетическим и полусинтетическим, сначала нам нужно посмотреть, чем полностью синтетическое масло отличается от традиционного минерального масла.

Полностью синтетическое или минеральное масло

Названия двух масел рассказывают большую часть истории: одно представляет собой более естественную форму масла, а другое — искусственное масло, созданное для определенной цели. Как и дизельное топливо, минеральное масло получают в процессе переработки сырой нефти (процесс, в результате которого образуется нефть), а при дальнейшей переработке превращается в моторное масло.

С другой стороны, истинно синтетические моторные масла производятся в результате обработки и очистки искусственных химикатов, и, поскольку они созданы для определенной цели, они могут быть разработаны для лучшего решения таких проблем, как высокие температуры и разрушение масла.

Проще говоря, полностью синтетические масла будут работать лучше и дольше, чем минеральные масла на нефтяной основе, потому что они были разработаны для этого.

Что же тогда такое полусинтетика?

Стоимость покупки полностью синтетического масла по сравнению с обычным минеральным маслом может быть довольно высокой, иногда в два раза дороже. По этой причине была найдена золотая середина с полусинтетикой (также известной как синтетика или синтетические смеси). Полусинтетические масла изготавливаются из смеси традиционного минерального масла с синтетическим маслом, которое обладает некоторыми преимуществами полностью синтетического масла, но при этом не так дорого. Однако, имея большое количество минеральных базовых масел (фактические синтетические базовые компоненты в полуфабрикатах составляют от 10 до 30%), они все же будут иметь некоторые недостатки стандартного минерального масла.

Как уже говорилось, они представляют собой нечто среднее между минеральными и полностью синтетическими маслами с точки зрения характеристик, цены, качества и долговечности.

Прочтите мое руководство «Как часто менять масло», чтобы подробнее узнать о преимуществах синтетических масел перед минеральными.

Полностью синтетическое и полусинтетическое масло

Читая вышесказанное, становится ясно, что чисто с точки зрения производительности и долговечности полностью синтетический материал будет работать лучше, чем полуфабрикат, но прежде чем у вас закончится денежная наличность, следует учесть несколько моментов, которые могут помочь вам решить, какой масло, чтобы пойти с.

Стоимость — Если вы согласны доплачивать за полностью синтетическое масло, то тем самым вы обеспечите своему двигателю наилучшую защиту с дополнительным преимуществом, заключающимся в возможности продления времени между изменениями.

Вы увидите преимущества? — Если вы роняете масло довольно часто (большинство бегунов сбрасывают масло через 2-6 дней), то есть аргумент, что вы действительно не увидите преимуществ расширенных интервалов замены масла, которые поставляются с полностью синтетическим маслом, что означает дополнительные деньги, которые вы тратите, могут быть напрасными.

Ваш двигатель настроен? — Если двигатель хорошо настроен, часто рекомендуется выбирать полностью синтетический двигатель, так как внутренние детали двигателя будут подвергаться более высокой нагрузке. Однако, если оно будет полностью запасным, то многие согласятся, что полностью синтетическое масло не является полностью необходимым, потому что многие производители велосипедов учли бы тот факт, что люди будут использовать разные типы масла при разработке своих двигателей.

Проскальзывание сцепления — Давно существовало мнение о том, что существует риск полностью синтетического проскальзывания сцепления с заявлениями о том, что они «слишком скользкие». На самом деле синтетические масла не более скользкие, чем минеральные масла, однако из-за различий в конструкции сцепления между мотоциклами в некоторые масла добавляются модификаторы трения, которые могут вызвать пробуксовку.

Однако, если вы покупаете мотоциклетное масло правильного сорта для своего велосипеда, которое соответствует всем правильным спецификациям JASO, вы никогда не должны испытывать пробуксовку сцепления с полностью синтетическим маслом.

Предупреждение о синтетике

Стоит отметить, что тот факт, что этикетка на бутылке полностью синтетическая, не означает, что это обязательно.Различные полусинтетические и полностью синтетические материалы будут иметь разное количество синтетических базовых компонентов, некоторые из которых настолько низкие, что вы задаетесь вопросом, как их вообще можно отнести к синтетическим.

Эта тема — обширная дискуссия, поэтому все, что я скажу, это убедитесь, что вы используете масло от известного производителя высококачественного масла, и вы не ошибетесь.

Как я уже сказал в начале статьи, очень сложно найти неопровержимые факты и данные испытаний для каждого типа масла, так что на самом деле все зависит от личных предпочтений и от использования которых вам больше всего нравится.Если вы не против потратить лишнее, тогда вы можете полностью перейти на синтетический материал, просто убедитесь, что у вас есть правильный.

Однако современные полусинтетические масла более чем способны обеспечить безопасность ваших двигателей в дни гонок, и если вы чаще роняете масло из-за этих дней треков, вы можете даже не увидеть преимущества полностью синтетического масла высшего класса.

Таким образом, по сути, нет правильного или неправильного ответа относительно того, что лучше всего для трековых дней (в любом случае, без подробных данных испытаний от производителей), и любой из них был бы прекрасным выбором из того, что мы знаем, но я надеюсь, что вышеперечисленное сделало решение немного понятнее и проще для вас лично.

.

В чем разница между синтетическим маслом и минеральным маслом?

перейти к содержанию

Объединенное Королевство

  • Карьера
  • Войти / Зарегистрироваться
  • Свяжитесь с нами
  • Всего в Великобритании
Total. com

Объединенное Королевство

.

Что выбрать: полусинтетическое или полностью синтетическое масло?

Что такое полностью синтетическое масло?

Полностью синтетическое масло получают из той же сырой нефти, что и минеральное масло, но способ обработки полностью синтетического масла и минерального масла полностью отличается и вызывает значительные различия в их работе.

Полностью синтетическое масло рафинированное, дистиллированное и очищенное до уровня, позволяющего адаптировать отдельные молекулы масла в соответствии с требованиями современных автомобильных двигателей.Благодаря этому интенсивному процессу полностью синтетическое масло содержит меньше примесей, более свободно течет и работает лучше при экстремальных температурах, чем обычное минеральное масло. Полностью синтетическое масло также разлагается медленнее, чем минеральное масло, поэтому продолжает работать в лучшем виде дольше.

Полностью синтетические масла часто необходимы в новых автомобилях с двигателями с турбонаддувом, поскольку они работают при гораздо более высоких температурах, чем стандартные двигатели. Однако полностью синтетическое масло также часто рекомендуется для транспортных средств, которые часто находятся в режиме старта / останова, регулярно буксируют тяжелые грузы или работают в экстремально жарких или холодных условиях.

Преимущества полностью синтетического масла:
  • Полностью синтетическое масло содержит меньше примесей, чем минеральное масло, поэтому является более экологически чистым и помогает снизить выбросы двигателя.
  • Поскольку полностью синтетическое масло более свободно течет, оно может начать циркуляцию сразу после запуска двигателя, тогда как с обычным маслом может потребоваться некоторое время, чтобы немного нагреть масло, а затем оно начнет циркулировать. Это означает, что синтетическое масло способно обеспечить защиту деталей двигателя быстрее, чем минеральное масло, что помогает снизить износ.Более того, поскольку синтетическое масло начинает работать быстрее, оно позволяет двигателю быстрее достичь максимальной эффективности, что может помочь улучшить экономию топлива.
  • Полностью синтетическое масло дольше сохраняет свою защиту от износа, особенно в условиях сильной жары, в то время как обычное минеральное масло склонно к разрушению и испарению.
  • Исследование, проведенное Американской автомобильной ассоциацией (AAA), показало, что двигатели с полностью синтетическим моторным маслом в целом ряде стандартизированных тестов показали лучшие результаты, чем минеральное масло, на 47%.Таким образом, хотя полностью синтетические масла на начальном этапе дороже покупать, их увеличенная долговечность делает их более экономичными в долгосрочной перспективе.

Независимо от типа масла (полностью синтетическое, полусинтетическое или минеральное) большинство масел, представленных в настоящее время на рынке, содержат присадки, которые помогают изменить и улучшить их характеристики, чтобы обеспечить оптимальную защиту двигателя.

Что такое полусинтетическое масло?

Полусинтетическое масло — это смесь полностью синтетического масла и обычного минерального масла. Полусинтетическое масло обеспечивает более высокие эксплуатационные характеристики, чем одно минеральное масло.

Полусинтетическое масло более удобно для кошелька, чем полностью синтетическое масло, поскольку оно имеет меньшую стоимость, но при этом дает вам некоторые преимущества полностью синтетического масла.

Можно ли использовать полусинтетическое масло вместо полностью синтетического?

Мы всегда рекомендуем придерживаться рекомендаций вашего производителя относительно типа масла, которое будет использоваться.

Если вы используете полусинтетическое моторное масло вместо полностью синтетического масла, то вряд ли оно вызовет какие-либо серьезные или немедленные проблемы.Однако полусинтетическое масло не обеспечит вашему двигателю такой же уровень защиты, как полностью синтетическое масло, и может привести к снижению производительности двигателя. Так что, если рекомендуется полностью синтетическое масло, лучше придерживаться его.

Напротив, двигатели, требующие полусинтетического масла, часто получают повышенную защиту и производительность, если вы используете полностью синтетическое масло вместо полусинтетического масла.

Можно ли смешивать полусинтетические и полностью синтетические масла?

Как правило, мы не рекомендуем смешивать разные масла.Мы всегда рекомендуем использовать масло, указанное производителем вашего автомобиля. Когда вы заказываете у нас временное обслуживание , мы меняем ваше масло и всегда используем масло, рекомендованное вашим производителем.

Однако ничего плохого не произойдет, если вы смешаете синтетическое масло с полусинтетическим или минеральным маслом. Если бы это был ваш единственный вариант, смешивание масел было бы лучше, чем его исчерпание, что может привести к повреждению

у.

синтетических и натуральных питательных веществ: имеет ли это значение?

Хотя очевидно, что природные питательные вещества связаны со многими преимуществами для здоровья, данные о синтетических добавках неоднозначны.

Мультивитамины
Некоторые обсервационные исследования показали, что употребление поливитаминов связано с более низким риском сердечных заболеваний и рака (24, 25, 26, 27, 28).

Однако другие исследования не обнаружили никакого эффекта (29, 30, 31, 32, 33, 34).

Некоторые даже связывают употребление поливитаминов с повышенным риском рака на (35, 36, 37, 38).

В одном крупном исследовании изучалось влияние высоких доз поливитаминов на здоровье сердца. Спустя почти 5 лет исследование показало, что поливитамины не имеют положительного эффекта (39).

Однако несколько других исследований связывают поливитаминные добавки с улучшением памяти у пожилых людей (40, 41, 42, 43).

Тем не менее, исследование Health Health Study II показало, что ежедневное употребление поливитаминов в течение 12 лет не влияло на функцию мозга или память у мужчин старше 65 лет (44).

Одинарные и парные витамины
В одном обзоре не было обнаружено четких доказательств того, что одиночные или парные добавки полезны при сердечных заболеваниях (45).

Однако некоторые предыдущие исследования показывают, что витамины группы В, такие как фолиевая кислота, могут улучшать функцию мозга (46).

Другие убедительные исследования показывают, что пищевые добавки, включая витамины группы B, не улучшают функцию мозга (47, 48).

Несмотря на то, что известно, что адекватный уровень витамина D имеет решающее значение для хорошего здоровья и профилактики болезней, добавки витамина D также находятся под пристальным вниманием (49, 50).

Добавки витамина D связаны с многочисленными преимуществами, связанными с раком, здоровьем костей и функцией мозга, и это лишь некоторые из них.Тем не менее эксперты соглашаются, что необходимы дополнительные доказательства (50, 51).

Эксперты в целом сходятся во мнении, что добавки витамина D в сочетании с кальцием могут улучшить здоровье костей у пожилых людей (50).

Антиоксиданты
В нескольких обзорах не было обнаружено доказательств в поддержку антиоксидантных добавок, включая бета-каротин, витамины A, C, E и селен (по отдельности или в комбинации) для снижения риска смерти и рака (52, 53).

Фактически, было показано, что добавки с бета-каротином повышают риск рака у курильщиков (54).

Тем не менее, витамины-антиоксиданты и минералы могут помочь замедлить прогрессирование заболеваний, вызывающих слепоту. Однако необходимы дополнительные исследования (55, 56).

Итог:

Исследования о благотворном влиянии многих синтетических питательных веществ на здоровье были непоследовательными, слабыми или отсутствовали.

.

причинно-следственный вывод с использованием разницы в различиях, причинного воздействия и синтетического контроля | Прасанна Раджендран

Корреляция — это не причинная связь. Тогда что такое причинно-следственная связь? Как это можно измерить?

Причинность измеряет реальное влияние на Y из-за X. Например, как влияют рекламные кампании на продажи продукта?

Очень важно точно понимать причинно-следственные эффекты этих вмешательств на субъект. Одна из основных угроз причинно-следственным выводам — ​​это смешивающий эффект от других переменных.В случае рекламных кампаний это может быть снижение цены продукта, изменение экономики в целом или различные другие факторы, которые могут одновременно вызвать изменение продаж. Так как же правильно отнести изменение продаж к рекламной кампании?

Есть два способа оценить истинное причинно-следственное воздействие вмешательства на субъект.

Рандомизированный эксперимент : это наиболее надежный метод для определения фактического причинного воздействия лечения, при котором мы произвольно вызываем изменение в процессе и измеряем соответствующее изменение в переменной результата.Однако в большинстве случаев было бы невозможно проводить эксперименты и управлять всей системой, чтобы она была действительно случайной.

Причинно-следственный вывод в эконометрике: Этот метод включает применение статистических процедур к уже имеющимся данным для получения причинно-следственной оценки при одновременном учете искажающих факторов. Некоторые подходы в рамках этого метода — это то, что мы рассмотрим в этом анализе. Ниже приведены подходы:

  • Разница в различиях (DD)
  • Причинное воздействие
  • Синтетический контроль

Для демонстрации будет использоваться набор данных Basque . Используя эти данные, мы оценим истинные экономические последствия террористического конфликта в Стране Басков, автономном сообществе в Испании, с помощью данных из 17 других регионов. Давайте посмотрим на некоторые факты о данных и схеме эксперимента.

  • Набор данных содержит информацию за 1955–1997 годы
  • Доступна информация о 18 регионах Испании
    — Один из которых является средним для всей страны Испании (мы удалим это)
  • Год лечения считается быть годом 1975
  • Область обработки — «Страна Басков (Паис Васко)»
  • Переменная для измерения экономического воздействия — ВВП на душу населения (в тысячах)

Анализ был проведен на языке R, можно найти исходные коды в моем GitHub.Мы начнем с упомянутых подходов.

Прежде чем переходить к методу «Различия в различиях», давайте посмотрим на «Первые различия» и на то, что он делает. Наша цель здесь — количественно оценить влияние ВВП до и после террористического конфликта в Стране Басков. Наивным способом мы действительно можем добиться этого, построив регрессию первой разности и наблюдая за оценкой. Давайте посмотрим на общую тенденцию изменения ВВП на душу населения в Стране Басков.

На графике мы видим, как тенденция резко падает сразу после террористического вмешательства, а затем снова увеличивается снова.Наша цель — определить масштабы наблюдаемого нами падения. Оценка первой разницы покажет нам разницу в ВВП до и после лечения. Давайте построим первое уравнение разницы, используя ВВП в качестве зависимой переменной и показатель до публикации в качестве независимой переменной.

 f_did  stargazer (f_did, type = ”text”) 

Коэффициент показателя post предполагает увеличение ВВП на душу населения на ~ 2.5 единиц находятся в постпериоде, и это не совсем то, что мы хотим, потому что мы хотим зафиксировать тенденцию к снижению.

Это потому, что существует ожидаемая проблема, как мы упоминали ранее. Тенденция изменения ВВП могла быть изменена из-за множества других переменных, помимо террористического конфликта, которые произошли в то же время, иначе известных как мешающие факторы. Возможными препятствиями в этом случае являются:

  • Принятие закона о торговле, который повлияет на местный бизнес и ВВП
  • Мятеж внутри местных групп
  • Восприятие коррумпированного или дисфункционального правительства

Решение этой проблемы — сравнить тенденцию с контролировать регион, не затронутый террористическим конфликтом.Это сравнение позволяет нам убрать мешающий эффект после периода вмешательства и прийти к реальным причинным последствиям. Вот где помогает метод «Различия в различиях».

Основное предположение схемы «разница в различиях» (DD) состоит в том, что тенденция контрольной группы обеспечивает адекватный показатель тенденции, которая наблюдалась бы в экспериментальной группе в отсутствие лечения. Таким образом, разница в изменении наклона будет фактическим эффектом лечения.Предполагается, что группа лечения и контрольная группа должны следовать одной и той же тенденции в предшествующий период.

Для этого анализа контрольный регион был определен путем определения региона, который имел наименьшую разницу в% разницы ВВП по годам между каждым регионом и страной Басков. В качестве альтернативы мы можем искать контрольную область, наблюдая за тенденцией ВВП для экспериментальных и контрольных групп, когда это возможно. В этом случае регион Каталонии был признан лучшим контролируемым регионом.Давайте посмотрим на тенденцию ВВП для тестовых и контрольных регионов ниже:

Тенденция ВВП для региона Каталонии идет рука об руку с ВВП Басков, за исключением нескольких лет в предпериоде. Таким образом, не должно возникнуть проблем с рассмотрением Каталонии в качестве нашего контролируемого региона.

Давайте продолжим и подгоним регрессию с ВВП в качестве зависимой переменной, а индикатор лечения и индикатор до поста в качестве независимых переменных. Важным аспектом здесь является обеспечение взаимодействия между лечением и показателем до пост-периода, поскольку мы хотим, чтобы оценка отражала эффект лечения вместе с пребыванием в пост-периоде по сравнению с отсутствием лечения и пребыванием в пре-периоде.После подгонки давайте посмотрим на результаты регрессии ниже:

 did  stargazer (did, type = ”text”) 

Оценка переменной взаимодействия предполагает что ВВП в Стране Басков снизился на 0,85 единицы из-за произошедшего террористического вмешательства. Теперь существует резкая разница между оценками, полученными с помощью метода первой разницы и метода DD. С количественной точки зрения мы можем видеть, как оценки первой разницы могут быть обманчивыми и наивными.

Если вам интересно, вы можете узнать больше о различиях здесь. А пока перейдем к другим методам причинного вывода.

Причинное воздействие — это методика, разработанная Google для оценки причинного воздействия лечения в группе, подвергшейся лечению. Официальную документацию можно найти здесь.

Мотивация к использованию методологии причинного воздействия заключается в том, что разница в различиях ограничивается следующими способами:

  • DD традиционно основывается на статической регрессионной модели, которая предполагает независимые и идентично распределенные данные, несмотря на тот факт, что дизайн имеет временную компонент
  • Большинство анализов DD рассматривают только два момента времени: до и после вмешательства.На практике мы также должны учитывать способ, которым эффект развивается с течением времени, особенно структуру его возникновения и спада

Идея здесь состоит в том, чтобы использовать тенденцию в контрольной группе для прогнозирования тенденции в обрабатываемой группе, которая будет тенденция, если бы лечения не произошло. Тогда фактическая причинно-следственная оценка будет разницей в фактической тенденции и противоречащей фактам тенденции исследуемой группы, которую мы предсказали. Причинное воздействие использует байесовские структурные модели временных рядов для объяснения временной эволюции наблюдаемого результата.По сути, методология причинного воздействия очень близка к методологии синтетического контроля, которую мы рассмотрим далее.

Контрольным регионом в данном случае снова считается Каталония. Имея данные о ВВП обрабатываемого и контролируемого региона, давайте скормим его функции причинного воздействия в R и посмотрим на результаты.

 до.период  post.period  сводка (влияние) 

Абсолютный эффект — это разница в ВВП между фактическим ВВП после обработки и фактическим ВВП. Из результатов видно, что абсолютный эффект дает нам значение -0,76, что означает, что ВВП на душу населения снизился на 0,76 единицы, то есть на 8,8% из-за террористического конфликта, произошедшего в Стране Басков. Это почти равно оценке, полученной с помощью метода «Разница в различиях». Для тех, кто интересуется причинным воздействием, исчерпывающее объяснение метода дано авторами этого метода, которое можно найти здесь .

Синтетический контроль — это метод, который очень похож на причинное воздействие при оценке истинного воздействия лечения. В обоих методах используется помощь контрольных групп, чтобы построить контр-фактологию обработанной группы, дающую нам представление о том, какова будет тенденция, если бы лечение не произошло. Контр-фактический ВВП обрабатываемой группы может быть предсказан ВВП контрольных групп, а также другими возможными ковариатами в контрольной группе. Алгоритм синтеза предсказывает противоречие, присваивая веса регрессорам в контрольных группах, что помогает идентифицировать отдельные регрессоры и их влияние на предсказание.В конечном итоге истинное причинно-следственное воздействие — это разница в ВВП между фактическим ВВП и противоречащим фактам ВВП, если бы лечение не произошло.

Разница между синтетическим контролем и причинным воздействием заключается в том, что синтетический контроль использует только переменные до лечения для сопоставления, в то время как Причинное воздействие использует для сопоставления полные временные ряды переменных-предикторов до и после лечения. Давайте посмотрим на график динамики ВВП по всем 17 другим регионам в данных.

Как видно из графика выше, все контролируемые регионы имеют аналогичную тенденцию к росту ВВП, как и в стране Басков в предшествующий период.Это говорит о том, что ВВП в Басках можно довольно точно построить, используя данные из других регионов.

Реализация синтетического контроля для этой постановки задачи уже описана в официальной документации пакета, найденного здесь. После выполнения давайте посмотрим на график между фактическим ВВП и фактическим ВВП.

График пути показывает, насколько гладкая взаимосвязь между синтетическим и фактическим трендом в предпериоде и как она постепенно отклоняется после того, как происходит обработка. Эта разница в тенденциях в пост-периоде и будет нашим средним лечебным эффектом.

Среднеквадратическая ошибка фактического и синтетического трендов оказалась равной 0,57 единиц. Можно сделать вывод, что истинное причинное воздействие террористического конфликта на Страну Басков — это сокращение ВВП на 0,57 единицы, рассчитанное с использованием метода синтетического контроля.

Давайте посмотрим на сравнение результатов всех трех методов ниже:

Величина причинно-следственного воздействия между тремя методами различается лишь незначительно, и не существует метода, который дал бы нам «правильный ответ».«В большинстве случаев используемые нами подходы будут ограничены характером эксперимента и тем, какие причинные угрозы мы пытаемся устранить.

Некоторые другие методы, полезные для определения причинно-следственных связей, — это сопоставление оценок склонности, регрессия с фиксированными эффектами, инструментальные переменные и прерывность регрессии.

.

как выбрать хорошее моторное масло — Рамблер/новости

Вопрос выбора смазочных материалов для двигателя весьма интересен. Особенно, если перевести дискуссию с брендов на такое принципиальное понятие как тип масла. Какой смазочный материал лучше – полусинтетический или синтетический.

Основные типы смазочных материалов – это минеральные, полусинтетические и синтетические масла. Первые нынче применяются регионально и встретить их в основном можно в США, на Ближнем Востоке и в Китае.

У нас же в основном в ходу «полусинтетика» и «синтетика». В этой статье мы постараемся разобраться, чем они отличаются и можно ли говорить о том, что один из видов моторных масел лучше, чем другой. Ведь в сознании масс синтетический материал является олицетворением прогресса и технологий.

Полусинтетическое масло

Что такое моторное масло? Это основа или базовый состав с добавлением присадок, благодаря которым смазочный материал обретает свои противоизносные, моющие, вязкостные и другие свойства. Именно базовое масло и определяет, что получится в итоге.

Кстати, а что такое минеральная основа? Это остаточный материал перегонки нефти со всеми вытекающими. Углеводороды тяжелых фракций не отличаются стабильностью, а, значит спрогнозировать свойства масла непросто. Характеристики обычно подтягивают до желаемого уровня загущающими присадками, которые сравнительно быстро «выходят из строя», требуя менять масло в двигателе чаще, чем при использовании синтетического масла.

«Полусинтетика» создана из минеральной и синтетической основы, которая в свою очередь получается методом синтеза. Их соотношение может варьироваться от 30/70 до 50/50, где первое число – это синтетическая база, а второе минеральная. Таким образом, масла данного типа представляют собой своего рода переходной вариант – уже не «минералка», но еще не «синтетика». По этой причине они дешевле полностью синтетических, но все же проигрывают им, например, момент критической потери свойств у них наступает раньше.

Синтетическое масло

Смазочный материал данного типа создается искусственно на основе особого молекулярного состава, который позволяет получать изначально запрограммированные свойства. «Синтетика» отличается стабильностью характеристик (например, вязкости) в широком диапазоне температур, способна длительное время работать в сравнительно тяжелых эксплуатационных условиях, сохраняя стойкость к старению и окислению. Синтетическое масло в принципе лучше того же самого дешевого минерального. Его вязкость фактически запрограммирована на уровне базовой основы с небольшой коррекцией присадками. Индекс вязкости у «синтетики» больше, что облегчает пуск в зимний период. Кстати, от вязкости зависят такие параметры как мощность, расход масла на угар, температура деталей двигателя и расход топлива. Дело в том, что сопротивление на трение может увеличиваться и уменьшаться в зависимости от толщины слоя масляной пленки.

Depositphotos / VOSTOCK Photo

Что касается недостатков, то общим принято считать более высокую стоимость продукции, но защита двигателя при низких и высоких температурах и разных эксплуатационных режимах того определенно стоит.

Какое моторное масло лучше, «синтетика» или «полусинтетика»?

На первый взгляд может показаться, что синтетический смазочный материал – безальтернативный вариант на фоне технологически более «простых» масел. Это действительно так, если предстоит тяжелая эксплуатация в городе с постоянными заторами, либо езда на высоких оборотах, либо буксировка прицепов или передвижение с загрузкой. В сложных условиях качественная «синтетика», как уже было сказано выше, сохранит свои свойства и обеспечит достаточно высокий уровень защиты двигателя.

Но тип основы – это не всегда главный показатель. Эксперты рекомендуют прежде всего обратить внимание на рекомендации производителя по допускам и соответствие им масла, а уже затем смотреть на тип базы. Если компания рекомендует полусинтетическую основу, но владельцу не возбраняется как остановиться на «синтетике» с более высокими характеристиками, так и использовать полусинтетический вариант. А можно вообще ничего не изобретать и просто следовать рекомендациям производителя, соблюдая регламентный интервал или даже менять масло чаще, когда мотор работает при экстремальной городской эксплуатации с частыми пробками.

Особенности переходного периода

Довольно интересный «масляный» вопрос связан со сменой типа основы. Можно ли переходить с синтетического материала на полусинтетический продукт? Или лучше наоборот? Как мы уже выяснили, в случае с новым или достаточно свежим транспортным средством, на одометре которого достаточно скромные цифры, можно просто следовать рекомендациям завода. А как быть, если машина имеет большой пробег? Здесь немаловажно знать, на каком масле и как долго работает двигатель. Если в агрегате плещется «минералка» или «полусинтетика», то у автовладельца может быть соблазн залить синтетическую жидкость. Вот только надо ли?

Эксперты отмечают, что для старого мотора, а также агрегата, разработанного во времена доминирования густых минеральных масел, выбор более жидкой «синтетики» может стать ошибочным решением. Современный смазочный материал не подойдет для увеличенных зазоров между деталями двигателя, могут возникнуть течи сальников и прокладок, да и риск с давлением масла никто не отменял. Переход с одного типа смазки на другой связан с обязательной промывкой агрегата и здесь тоже есть момент – скопившиеся отложения будут смыты и в итоге уплотнения не будут удерживать масло с прежней эффективностью.

Смешивать или не смешивать?

Тоже весьма интересный вопрос, отвечая на который мы процитируем наших коллег из издания «За рулем», которые уже очень давно и обстоятельно разбирают тему моторных масел. По их мнению, если смазочные материалы имеют одинаковую базовую основу и сертифицированы по одним и тем же классам API, а потребитель в этом уверен, то их без проблем можно мешать.

Какое масло полусинтетика или синтетика


Полусинтетика или синтетика: как выбрать хорошее моторное масло

У нас же в основном в ходу «полусинтетика» и «синтетика». В этой статье мы постараемся разобраться, чем они отличаются и можно ли говорить о том, что один из видов моторных масел лучше, чем другой. Ведь в сознании масс синтетический материал является олицетворением прогресса и технологий.

Полусинтетическое масло

Что такое моторное масло? Это основа или базовый состав с добавлением присадок, благодаря которым смазочный материал обретает свои противоизносные, моющие, вязкостные и другие свойства. Именно базовое масло и определяет, что получится в итоге.

Кстати, а что такое минеральная основа? Это остаточный материал перегонки нефти со всеми вытекающими. Углеводороды тяжелых фракций не отличаются стабильностью, а, значит спрогнозировать свойства масла непросто. Характеристики обычно подтягивают до желаемого уровня загущающими присадками, которые сравнительно быстро «выходят из строя», требуя менять масло в двигателе чаще, чем при использовании синтетического масла.

Разница между минеральными, синтетическими и полусинтетическими моторными маслами

В то время как все мы хотим кормить наши любимые двухколесные двигатели лучшим моторным маслом, мы часто не понимаем, какие марки, марки и разновидности доступны. Эта путаница обычно имеет свои корни в том, что мы не знаем о классах вязкости и не понимаем основных различий между минеральными, синтетическими и полусинтетическими маслами. Здесь, в этой статье, мы объясним вам все основы моторного масла, вооружив вас необходимыми знаниями, чтобы принять правильное решение в следующий раз, когда вы выберете смазку для своего двухколесного автомобиля

Типы моторных масел

Моторные масла для двухколесных транспортных средств подразделяются на три основные категории в зависимости от способа их изготовления и их свойств — минеральные масла, полусинтетические масла и полностью синтетические масла.Вот что включает в себя каждая разновидность моторного масла

Обычное / минеральное масло

Это основная разновидность моторных масел, которая чаще всего используется для большинства повседневных автомобилей. Минеральные масла — это очищенные нефтяные масла, которые проходят обработку для работы в широком диапазоне температур и обогащаются другими присадками для соответствия особым требованиям, предъявляемым к двухколесным автомобилям. Конечно, минеральные масла также имеют широкий диапазон качества, хотя их цена обычно ниже, чем у двух других разновидностей масел.Эти моторные масла подходят для повседневных двухколесных транспортных средств, эксплуатируемых в не слишком экстремальных условиях (жарко, холодно, пыльно, холмисто, напряженно и т. Д.).

Полусинтетическое масло

Полусинтетическое масло, также известное как смесь синтетических масел, содержит небольшое количество синтетического моторного масла (подробно объяснено в следующем разделе), смешанного с минеральным маслом, чтобы улучшить его свойства без увеличения стоит дорого. Добавление синтетического масла увеличивает его вязкость и износостойкость при более высоких температурах и нагрузках.Моторные масла на основе синтетических смесей также могут обеспечивать лучшие характеристики при более низких температурах, в зависимости от требований.

Синтетическое масло

Синтетические масла — это только минеральные масла; однако они проходят тщательную лабораторную обработку, чтобы сделать их значительно лучше своих минеральных аналогов. В ходе этого процесса минеральное масло распадается на самые основные молекулы, что помогает в очень высокой степени удалять любые нежелательные вещества и примеси.Молекулы синтетического масла также очень стабильны по размеру и форме, что обеспечивает превосходную смазку. Разрушенные молекулы также хорошо поддаются адаптации к особым требованиям, таким как работа при низких или высоких температурах или при чрезвычайных нагрузках. Этот процесс разложения минерального масла на основные молекулы является дорогостоящим и трудоемким, что делает синтетические масла более дорогими.

Помимо исключительно хороших характеристик в экстремальных холодных и жарких условиях, эти моторные масла обладают и другими превосходными свойствами.К ним относятся меньшее испарение, меньшее образование пятен и лучшие моющие свойства.

Итак, какое моторное масло выбрать?

Как показывает практика, повседневные мотоциклы средней мощности не требуют дополнительных затрат на полусинтетическое или синтетическое масло. Минеральное масло хорошего качества, которое соответствует марке, рекомендованной производителем, должно работать достаточно хорошо. Вы должны быть осторожны, заменять моторное масло через рекомендуемые интервалы времени, покупать надежную марку, и все будет в порядке.

Мотоциклы, которые немного ориентированы на производительность и любят ездить с энтузиазмом, хорошо справятся с синтетической смесью масел. Смесь синтетических материалов наделяет этот мотоцикл дополнительной защитой при экстремальных нагрузках, не увеличивая при этом стоимость.

Если, однако, вы используете высокопроизводительный мотоцикл, ведете агрессивный, экстремальный стиль езды и часто участвуете в гонках на мотоциклах или путешествуете на большие расстояния, что создает большую нагрузку на двигатель, ваш мотоцикл выиграет от синтетической машинное масло.

В любом случае важно, чтобы вы выбирали известную марку масла и следили за классами вязкости, рекомендованными производителем двухколесных транспортных средств.

Есть целый ряд вещей, которые можно учесть при покупке моторных масел. Мы коснемся их в следующих статьях. А пока надеемся, что эта статья, посвященная различиям между синтетическими и минеральными маслами, была вам полезна.

«Простое руководство по подготовке велосипеда к внедорожным трюкам: что для этого нужно? Руководство для начинающих профессионалов ».

Какое масло подходит: синтетическое или полусинтетическое?

Автовладельцы часто задаются вопросом, какое масло лучше выбрать: полусинтетическое или синтетическое? При выборе необходимо учитывать определенные технические характеристики: возраст, техническое состояние, марку и пробег. Размышляя о том, что необходимо: синтетическое или полусинтетическое, следует хотя бы немного осознавать их различия.

Синтетическое моторное масло для автомобилей — продукт искусственного происхождения, полученный из природного газа или глубокой переработки нефти.Он не меняет своих свойств даже при длительном использовании и слабо подвержен влиянию внешних факторов.

Полусинтетическое масло получается в результате сплавления нескольких основ в определенной пропорции.

Минеральное масло — продукт природного происхождения, который получают после перегонки масла и последующей очистки.

Различия между синтетическим и полусинтетическим маслом

Что такое стабильность по сравнению с синтетическим моторным маслом и какое значение это имеет для нормального автомобилиста? В состав синтетического масла входят молекулы, эксплуатационные характеристики которых тщательно изучены.

Это обеспечивает высокую химическую и термическую устойчивость. Поэтому синтетические низкие температуры и перегрев не так страшны, как другие масла. Это обеспечивает безопасную работу двигателя как зимой, так и летом за счет поддержания оптимального индекса вязкости при высокой нагрузке на двигатель и высоких оборотах. При таком выборе не имеет значения, какой состав масла: синтетическое или полусинтетическое.

Химическая стойкость позволяет длительное время не менять свойства даже при отсутствии взаимодействия масла с двигателем.Полусинтетика отличается высокой стабильностью в отличие от минерального масла, которое в этом намного уступает. Но при определенных условиях стоит сделать выбор в пользу синтетики, оставив позади споры о том, что лучше: синтетика или полусинтетика. Если у машины значительный пробег, то двигатель полусинтетический, так как дает высокую степень незнания. Если

машина не эксплуатируется при низких температурах, то в этом случае смело можно использовать полусинтетику. Но стоит отметить, что полусинтетическое масло приходится менять чаще, чем синтетическое.

Синтетическое масло для автомобилей доказывает свою эффективность в суровых погодных условиях и при высоких температурах. К тому же срок его службы больше. Но не стоит обращать внимание на эту характеристику, так как синтетическое масло подходит не для всех автомобилей. Поэтому не каждый задумается, какое масло лучше синтетического или полусинтетического. Например, в большинстве старых машин используется полусинтетика, которую в народе еще называют смешанной. Основное отличие таких масел, как синтетическое или полусинтетическое, заключается в молекулярном составе их основ.Синтетика обладает высокой термической и химической стойкостью.

.

Полностью синтетическое или полусинтетическое мотоциклетное масло?

Это еще один из часто задаваемых вопросов, которые вам задают на днях трека — почти так же часто, как и о том, как часто менять масло для мотоциклов — но, не имея ничего, кроме обычных маркетинговых ухищрений от производителей, трудно понять, какой из них следует слить. для, поэтому вопрос часто бывает оправданным.

Другая проблема, с которой мы сталкиваемся, заключается в том, что существует очень мало свободно доступных подробных результатов испытаний, показывающих эффективность одного масла по сравнению с другим.Это означает, что наши решения часто основываются на молва и на том, что покупают другие.

Здесь я собрал статью, в которой рассматриваются некоторые различия между маслами, которые, я надеюсь, не только помогут вам лучше понять эти два типа, но и помогут вам принять правильное решение с учетом вашей собственной вонги.

Но, чтобы лучше понять разницу между полностью синтетическим и полусинтетическим, сначала нам нужно посмотреть, чем полностью синтетическое масло отличается от традиционного минерального масла.

Полностью синтетическое или минеральное масло

Названия двух масел рассказывают большую часть истории: одно представляет собой более естественную форму масла, а другое — искусственное масло, созданное для определенной цели. Так же, как и дизельное топливо, минеральное масло получают в процессе переработки сырой нефти (процесс, в результате которого образуется нефть), а при дальнейшей очистке превращается в моторное масло.

С другой стороны, истинно синтетические моторные масла производятся в результате обработки и очистки искусственных химикатов, и, поскольку они созданы для определенной цели, они могут быть разработаны для лучшего решения таких проблем, как высокие температуры и разрушение масла.

Проще говоря, полностью синтетические масла будут работать лучше и дольше, чем минеральные масла на нефтяной основе, потому что они созданы для этого.

Что же тогда такое полусинтетика?

Стоимость покупки полностью синтетического масла по сравнению с обычным минеральным маслом может быть довольно высокой, иногда в два раза дороже. По этой причине была найдена золотая середина с полусинтетикой (также известной как синтетика или синтетические смеси). Полусинтетические масла изготавливаются из смеси традиционного минерального масла с синтетическим маслом, которое обладает некоторыми преимуществами полностью синтетического масла, но при этом не так дорого.Однако, имея большое количество минеральных базовых масел (фактические синтетические базовые компоненты в полуфабрикатах составляют от 10 до 30%), они все же будут иметь некоторые недостатки стандартного минерального масла.

Как уже говорилось, они представляют собой нечто среднее между минеральными и полностью синтетическими маслами с точки зрения характеристик, цены, качества и долговечности.

Прочтите мое руководство «Как часто менять масло», чтобы получить более подробную информацию о преимуществах синтетических масел перед минеральными.

Полностью синтетическое и полусинтетическое масло

Читая вышесказанное, становится ясно, что чисто с точки зрения производительности и долговечности полностью синтетический продукт будет работать лучше, чем полуфабрикат, но прежде чем у вас закончится денежная наличность, следует учесть несколько моментов, которые могут помочь вам решить, какой масло, чтобы пойти с.

Стоимость — Если вы согласны доплачивать за полностью синтетическое масло, то тем самым вы обеспечите своему двигателю наилучшую защиту с дополнительным преимуществом, заключающимся в возможности продления времени между изменениями.

Вы увидите преимущества? — Если вы роняете масло довольно часто (большинство бегунов сбрасывают масло через 2-6 дней), то есть аргумент, что вы действительно не увидите преимуществ расширенных интервалов замены масла, которые поставляются с полностью синтетическим маслом, что означает дополнительные деньги, которые вы тратите, могут быть напрасными.

Ваш двигатель настроен? — Если двигатель хорошо настроен, часто рекомендуется выбирать полностью синтетический двигатель, так как внутренние детали двигателя будут подвергаться более высокой нагрузке. Однако если оно будет полностью запасным, то многие согласятся, что полностью синтетическое масло не совсем необходимо, потому что многие производители велосипедов учли бы тот факт, что люди будут использовать разные типы масла при разработке своих двигателей.

Проскальзывание сцепления — Давно существовало мнение, что существует риск полностью синтетического проскальзывания сцепления с заявлениями о том, что они «слишком скользкие».На самом деле синтетические масла не более скользкие, чем минеральные масла, однако из-за различий в конструкции сцепления между мотоциклами в некоторые масла добавляются модификаторы трения, которые могут вызвать пробуксовку.

Однако, если вы покупаете мотоциклетное масло правильного сорта для своего велосипеда, которое соответствует всем правильным спецификациям JASO, вы никогда не должны испытывать пробуксовку сцепления с полностью синтетическим маслом.

Предупреждение о синтетике

Стоит отметить, что тот факт, что этикетка на бутылке полностью синтетическая, не означает, что это обязательно.Различные полусинтетические и полностью синтетические материалы будут иметь разное количество синтетических базовых масел, некоторые из которых настолько низкие, что вы задаетесь вопросом, как их вообще можно отнести к синтетическим.

Эта тема — обширная дискуссия, поэтому все, что я скажу, это убедитесь, что вы используете масло от известного производителя высококачественного масла, и вы не ошибетесь.

Как я уже сказал в начале статьи, очень сложно найти неопровержимые факты и данные испытаний для каждого типа масла, так что на самом деле все зависит от личных предпочтений, от использования которых вам больше всего нравится.Если вы не против потратить лишнее, тогда вы можете пойти полностью синтетическим, просто убедитесь, что у вас есть правильный.

Однако современные полусинтетические масла более чем способны обеспечить безопасность ваших двигателей в дни гонок, и если вы чаще роняете масло из-за этих дней треков, вы можете даже не увидеть преимущества полностью синтетического масла высшего класса.

Таким образом, по сути, нет правильного или неправильного ответа относительно того, что лучше для трековых дней (в любом случае, без подробных данных испытаний от производителей), и любой из них был бы прекрасным выбором из того, что мы знаем, но я надеюсь, что вышеперечисленное сделало решение немного понятнее и проще для вас лично.

.

Синтетическое масло по сравнению с обычным маслом

«Почему я должен платить больше за синтетическое масло?» Путаница между синтетическим маслом и обычным маслом понятна.

Механик осмотрел вашу машину. Затем он сказал что-то о нагарах двигателя, масляных фильтрах и спросил, когда вы в последний раз меняли масло. Даже если вы не знаете точную дату, вы помните, что видели низкие цены на пластиковые баннеры. Теперь мир нефтяных изменений похож на продажу змеиного масла. Синтетическое масло? Это не альтернатива маслу.Это искусственное масло. С экологической точки зрения он производит меньше выбросов. Он дороже в шесть-десять раз дороже. Но это также лучшее масло.

Итак, почему следует выбирать синтетическое масло вместо обычного?

Стоит ли синтетическое масло более высокой стоимости по сравнению с обычным маслом?

Что такое синтетическое масло?

Синтетическое масло, тем не менее, является маслом, хотя оно в некоторой степени создано руками человека. Синтетическое масло производится из базового масла, порошковых присадок и масла-носителя, обеспечивающего равномерное распределение присадок.

Как синтетическое масло, так и традиционное моторное масло получают из рафинированного масла. Большинство синтетических продуктов начинается с сырой нефти высокой степени очистки, добываемой глубоко под землей. Это тот же источник, что и обычное масло. Другие синтетические масла используют искусственно созданные соединения или синтетическое масло в качестве базового масла. Основное различие между синтетическим маслом и традиционным маслом заключается в степени очистки.

Базовое масло относится к одной из нескольких «марок масел» от минеральных масел, извлеченных из сырой нефти (Группа I и II), до полностью искусственных масел на основе соединений (Группа V).Все сорта масла производятся с добавками, повышающими производительность.

Процессы очистки и ингредиенты также приводят к научному контролю над размером и чистотой молекул. Это может снизить трение, уменьшить образование отложений в двигателе и повысить производительность.

Технологические преимущества синтетического масла включают:
  • Однородный молекулярный размер означает меньшее трение
  • Доработка и инженерия уменьшают отложения
  • Присадки усиливают защиту и могут очищать двигатели
  • Лучше работать в холодную и экстремальную погоду
  • Более чистое масло с меньшим количеством примеси

Синтетическое масло было впервые разработано в 1929 году.Благодаря технологиям и доступу к ресурсам он усовершенствован для размещения самолетов, высокопроизводительных транспортных средств и повседневных потребительских автомобилей. Когда, например, во время Второй мировой войны союзные войска навязали Германии нехватку нефти, нацистская Германия настаивала на использовании искусственной нефти в качестве топлива для своих вооруженных сил. Во время американского энергетического кризиса 1970-х годов прилагались огромные усилия для повышения экономии топлива за счет создания более качественных синтетических масел.

Потребность в синтетических маслах также связана с технологическими изменениями. Высокопроизводительные автомобили и оборудование — от самолетов, которые преодолевают звуковой барьер, до промышленных предприятий — должны работать в экстремальных условиях и температурах.Высокоочищенное моторное масло обеспечивает лучшую термостойкость.

Полностью синтетическое масло

Полностью синтетическое масло — это чистейшее синтетическое масло. Однако не существует глобального стандарта для классификации синтетических масел. У каждого производителя есть свои секретные ингредиенты и процессы. Таким образом, термин «полностью синтетический» — это просто маркетинговый термин.

По большей части синтетическое масло, используемое в Соединенных Штатах для ваших бытовых автомобилей, скорее всего, входит в состав синтетических масел, использующих основу группы III.Это означает, что полностью синтетический , который вы получаете в своем автомобильном магазине, на самом деле не является полностью синтетическим. Группа III — это минеральное масло высокой степени очистки. Минеральное масло очищается помимо простой экстракции с помощью процесса, называемого гидрокрекингом.

Уровень очистки и присадок отличает синтетические масла от обычных минеральных масел.

Полностью синтетическое или синтетическое масло

Полностью синтетическое масло лучше понимать как сорт моторного масла. Полурафинированные — также называемые синтетической смесью — масла менее очищены, чем полностью синтетические масла.Полусинтетическое масло представляет собой смесь традиционного масла с более технологически продвинутыми маслами. Вы получаете преимущество добавок и большей изысканности. Но примеси и непостоянный размер молекул обычного моторного масла все еще присутствуют в смеси в более низкой степени.

Преимущество синтетических смесей в значительной степени зависит от соотношения затрат и выгод. Синтетические смеси дешевле полностью синтетического моторного масла, но имеют более высокие характеристики, чем обычное масло.

Интервал замены синтетического масла

Поскольку синтетическое масло лучше подходит для вашего двигателя и содержит меньше примесей, оно может работать дольше, чем обычные масла или синтетические смеси.

Расписание регулярных интервалов. Для обычного масла рекомендуется два раза в год как безопасный способ отслеживания. Если вы хотите лучше следить за дорогой, для средних автомобилей рекомендуется каждые 7500 миль. Вам также следует менять масляный фильтр при каждой замене масла. Но, особенно при использовании синтетического масла, любой второй замены масла будет достаточно, если вы не будете регулярно толкать свой автомобиль или не переносите экстремальные условия.

См. Руководство пользователя. Более новые автомобили могут проехать 10 000 миль или менять масло только один раз в год.Двигатели с турбонаддувом и старые автомобили могут по-прежнему требовать замены масла каждые 3000-5000 миль.

Интервалы замены синтетического масла составляют 10 000-15 000 миль или один раз в год (в зависимости от того, что наступит раньше). Синтетическое моторное масло с улучшенными эксплуатационными характеристиками находится на вершине этого диапазона. Эти дополнительные 5000 миль могут окупиться.

Синтетическое масло по сравнению с обычным маслом

Визуально вы не можете отличить новое синтетическое масло от обычного. Однако есть два основных различия.Во-первых, различие в том, как они сделаны. Мы объяснили, что синтетическое масло намного более очищено, чем обычное масло.

Во-вторых, они совершенно не похожи на вашу машину. Отработанное моторное масло в обычном масле выглядит намного гуще и липким по сравнению с синтетическим при одинаковой степени износа. Синтетическое масло намного лучше по производительности. Он защищает двигатель за счет более низкого уровня трения. Присадки помогают очистить двигатель от отложений. А меньшее количество примесей означает, что он горит чище, густеет гораздо медленнее и имеет меньше начальных отложений.

«Согласно отраслевым испытаниям, двигатели на синтетическом масле работают на 47% лучше, чем двигатели, использующие обычное моторное масло». — AAA

Синтетические масла могут по-прежнему основываться на сырой нефти, но они служат намного дольше, что позволяет сократить расход масла в целом.

Преимущества синтетического масла по сравнению с обычным маслом:
  • Меньшее количество выбросов
  • Лучшая экономия топлива и масла
  • Повышенная защита двигателя и износ за счет меньшего трения
  • Более длинные интервалы между заменами масла
  • Снижение сопротивления двигателя за счет большего устойчивость к загустеванию
  • Эффективность / качество масла более предсказуемы и единообразны
  • Лучшая всепогодная защита
  • Более быстрое время запуска двигателя
  • Помогает очистить двигатель от шлама и отложений

Синтетическое масло обычно считается лучшим маслом .Он предназначен для производительности. Однако тот же производственный процесс делает его более дорогим.

Общее мнение о том, какое масло лучше всего, таково:
  1. Лучшее = полностью синтетическое масло
  2. Лучше (чем полностью минеральное моторное масло) = синтетическая смесь
  3. Good = Минеральное моторное масло

Обратите внимание на наличие не является «плохим» моторным маслом. Обратитесь к руководству по эксплуатации вашего автомобиля, чтобы увидеть их предложения.

Реальная цена синтетического масла vs.традиционное масло:
  • Увеличение расхода топлива не будет очевидной разницей в вашем краткосрочном бюджете
  • Дополнительная защита двигателя может снизить общие расходы
  • Синтетическое масло в 6-10 раз дороже традиционного масла
  • Переход на синтетика может очищать отложения, которые закупоривают утечки (в первую очередь, у вас не должно быть плохих уплотнений)
  • Вы можете без последствий переключаться между синтетическим и традиционным маслом
  • Все автомобили получают выгоду от добавок в синтетические масла

Как выбрать лучшее моторное масло для автомобиля

Если вы можете себе это позволить, выберите полностью синтетическое масло.Лучшее масло для любого двигателя. Синтетическое масло сокращает количество хлопот или упущений, связанных с более частой заменой масла и отложениями.

Если синтетическое масло слишком дорогое, используйте смесь или чередуйте полностью синтетическое и неполное синтетическое масло при каждой второй замене масла. Замена автомобильного масла не повредит вашему автомобилю. Запишите пробег, дату следующей замены масла и тип масла.

Обратитесь к руководству пользователя или найдите:

  1. Класс вязкости
  2. Спецификация масла

Ваш механик, служба замены масла или сотрудник магазина автозапчастей сможет посоветовать лучшее масло, соответствующее вашим спецификациям.

Дополнительные советы по обслуживанию автомобилей, дорожному движению и безопасному вождению можно найти на сайте idrivesafely.com

.

Разнообразный поиск синтетических, полусинтетических и натуральных антибиотиков с 1940-х по 1960 год на примере небольшого фармацевтического игрока

Front Microbiol. 2020; 11: 976.

Кафедра ветеринарии и зоотехники, факультет здравоохранения и медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания

Отредактировал: Рустам Аминов, Университет Абердина, Соединенное Королевство

Рецензировал: Мартин Звама, Осака Университет, Япония; Джед Ф.Фишер, Университет Нотр-Дам, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Противомикробные препараты, резистентность и химиотерапия» журнала Frontiers in Microbiology

Поступила в редакцию 24 февраля 2020 г .; Принято 2020 г. 23 апреля.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.
Дополнительные материалы

GUID: 53A46B98-54DC-42B5-8A4D-39441FFC38F4

GUID: 2A359A8E-F01F-4E64-88F5-3771FF258F85

GUID: 94B61E327CB-D F327CB-D F327C09

1940-е и 1950-е годы были свидетелями разнообразных поисков не только натуральных антибиотиков, но также синтетических и полусинтетических соединений.Этот обзор пересматривает эту эпоху на примере исследования датской фармацевтической компании LEO Pharma. LEO приняла стратегию поиска синтетических антибиотиков против конкретных бактериальных патогенов, в частности Mycobacterium tuberculosis , что привело к открытию нового производного известного лекарства. Работа над пенициллином во время и после Второй мировой войны привела к разработке связанных солей / сложных эфиров и поиску новых натуральных антибиотиков. Первоначально это не привело к появлению новых, пригодных для продажи соединений, но завершилось счастливым открытием фузидовой кислоты, антибиотика, используемого для лечения инфекций, вызываемых Staphylococcus aureus , в 1960 году.Процесс открытия включал современные подходы, такие как открытые инновации; нацеливание на конкретные патогены и / или определенные органы пациента; изучение влияния антимикробных соединений на вирулентность бактерий, а также на варианты, устойчивые к антибиотикам, и поиск продуцентов антибиотиков среди микроорганизмов, которые ранее не были хорошо изучены. Этой деятельности способствовало сотрудничество с известным датским клиническим микробиологом К. А. Йенсеном, а также опыт компании в технологиях ферментации, химическом синтезе и очистке биоактивных соединений из органических материалов.

Ключевые слова: антибиотик , противомикробное соединение, LEO Pharma, скрининг, туберкулез

Введение

Этот обзор охватывает 1940-е и 1950-е годы, которые засвидетельствовали золотой век открытий природных антибиотиков () с американской фармацевтической промышленностью в качестве основного источника. главный игрок (Anon, 1958; McGraw, 1976; Temin, 1979; Greenwood, 2008). Американские производители натуральных антибиотиков в то время включали Abbott, American Cyanamid (Lederle), American Home Products, Bristol-Myers, Commercial Solvents Corporation, Eli Lilly, Merck, Olin Mathieson, Parke-Davis, Penick, Pfizer и Upjohn (Anon , 1958).Они представляли собой смесь холдинговых и фармацевтических компаний с диверсифицированной линейкой фармацевтических продуктов. Крупномасштабные эмпирические программы скрининга антибиотиков из натуральных продуктов составляли важную деятельность для некоторых из этих компаний в то время, но для некоторых из них эмпирические поиски были временным отклонением от исследований, основанных на синтетической органической химии (Daemmrich, 2009).

ТАБЛИЦА 1

Основные этапы открытия синтетических и натуральных антибиотиков 1943–1960 гг. С указанием их применения против туберкулеза.

(n, n, i) 9 0065
Класс продукта / соединение (пример) Применение Discovery a
Парааминосалициловая кислота (PAS) Туберкулез 1943 (s, i / p)
Аминогликозиды (стрептомицин) Туберкулез 1943 (n, p)
Циклопептиды (бацитрацин) 1943 (n, p)
Тиосемикарбазон (тиосемикарбазон) Туберкулез 1944 (s, i)
Нитрофураны (нитрофурантоин) 1944 (s, i)
Цефалоспорины 1945 (n, p)
хлорамфениловые кислоты (хлорамфенол) 1945 (n, i)
Тетрациклины (хлортетрациклин) 1945 (n, i)
Циклопептиды (полимиксины) 1946 (n, i)
Диаминопиримидины (триметоприм) 1947/1956 b (s, i)
Макролиды (эритромицин 54) 1942/1950 b (n, i / p)
Изониазид Туберкулез Примерно 1950 (s, i)
Плевримутилин 1951 (n, p)
Производное никотинамида (пиразинамид) Туберкулез 1952 (s, i)
Стрептограмины 1953 (n, i)
Гликопептиды (ванкомицин)
Нитроимидазолы (метронидазол) 1953/1957 b (н / с, в / б)
Циклосерин Туберкулез 1954 (н, и)
Аминокумарин (новобиоцин) 1955 (n, i)
Рифамицины Туберкулез 1957 (n, i)
Фузидовая кислота i)

Подход к открытию природных антибиотиков был прост и заключался в скрининге в первую очередь почвенных микроорганизмов на различных агаризованных средах на антагонизм по отношению к выбранным организмам-мишеням: платформа Ваксмана (Аминов, 2010; Льюис, 2013; Райт, 2014; Katz and Baltz, 2016), хотя с начала 1950-х годов Эли Лилли предпочитал скрининги с жидкими культурами (McGraw, 1976).Такие эмпирические исследования включали соединения, молекулярная природа которых была неизвестна на момент открытия, и их последующая очистка, структурная характеристика и изучение механизма действия часто были сложным процессом. Решение о том, исчерпал ли скрининг возможности, вероятно, зависело от того момента, когда стоимость отказов и ложных выводов превысила лимит экономических или других ограничений, установленных компанией. Неудачи были обычным явлением только время от времени, перемежающимся редкими открытиями, которые привели к маркетингу нового продукта.В одной публикации 1950 г. говорилось, что «… основная цель состоит в том, чтобы провести различие между уже известными антибиотиками, которые малоинтересны, и новыми антибиотиками, которые не представляют особого интереса, и новыми антибиотиками, которые могут найти применение в химиотерапии. По нашему опыту, большая часть почвенных организмов, продуцирующих антибиотики, которые выживают при первоначальном бактериологическом скрининге, здесь уничтожается … после скрининга нескольких сотен тысяч почвенных микроорганизмов одному необычайно повезло, если один или два организма продолжают представлять интерес »(Kane et al., 1950).

Тем не менее, часто преобладал оптимистический подход: «Повсюду поисковики говорят:« Если это может случиться однажды, конечно, это может повториться »» (Raper, 1952). Гринвуд (2008) также упоминает «сильное волнение того времени» (стр. 225), а Р.Г. Бенедикт, который участвовал в программе открытия антибиотиков в Северной региональной исследовательской лаборатории в Иллинойсе, отметил, что «открытие этих агентов стимулировало развитие мира». надеюсь, что другие антагонистические штаммы, еще не обнаруженные среди актиномицетов, могут предоставить дополнительные полезные инструменты »(Benedict, 1953).иллюстрирует высокую степень открытия до 1965 г. новых соединений в этой области, а также высокую долю случаев с описанными химическими составами или структурами. С 1960-х годов стало очевидно, что возможности для поиска новых рыночных соединений с помощью платформы Ваксмана исчерпаны. Низко висящие плоды исчезли (Quinn, 2009; Greenwood, 2008; Silver, 2011; Lewis, 2013, 2015; Wright, 2014). Эмпирические исследования таких соединений актуальны и сегодня, поскольку многие из первоначальных недостатков уже устранены.Эти недостатки включают риск повторного открытия, устойчивость к антибиотикам, отсутствие методологии культивирования бактерий, продуцирующих антибиотики, поддержание их стабильности для производства антибиотиков, сложные химические структуры и лабильность соединений, требующих специального оборудования и опыта для очистки и определения характеристик (Peláez, 2006; Аминов, 2010,2017; Silver, 2011; Lewis, 2013,2015; Genilloud, 2014; Spellberg, 2014; Wright, 2014; Katz, Baltz, 2016; Abouelhassan et al., 2019).Что касается устойчивости к антибиотикам, интервал времени между введением и первым наблюдением устойчивости варьировался почти сразу, как в случае устойчивого к пенициллиназе Staphylococcus aureus , в то время как в других случаях, таких как устойчивость к ванкомицину у энтерококков, потребовалось несколько лет (Silver, 2011 ). Интересно, что наличие устойчивых к антибиотикам S. aureus в условиях больниц послужило стимулом для поиска новых антибиотиков уже в начале 1950-х годов (McGraw, 1976; Gradmann, 2016).Этот вопрос стал еще более важным позже, когда в 1960-х годах были введены полусинтетические пенициллины, не чувствительные к пенициллиназам, в качестве примера (Greenwood, 2008; Aminov, 2010; Gradmann, 2016).

В течение 1930-х и в начале 1940-х годов фармацевтическая промышленность синтезировала сульфаниламиды и сульфоны для получения соединений с улучшенными антимикробными, фармакологическими и токсикологическими характеристиками. Эти примеры синтетических антибиотиков (органических структур, синтезированных в лаборатории) включали более 5000 производных сульфонамида к концу Второй мировой войны (Greenwood, 2008).После Второй мировой войны фармацевтическая промышленность продолжила исследования синтетических соединений с противотуберкулезными препаратами, которые составили значительную часть этой деятельности. Эту бактерию трудно лечить из-за барьера проницаемости, создаваемого ее клеточной оболочкой, и природы сложных поражений у инфицированных пациентов (Tanner et al., 2018). Кроме того, туберкулез требует длительного лечения несколькими лекарствами, чтобы предотвратить неудачу лечения из-за появления резистентности. Эта устойчивость была в 1940-х и 1950-х годах в большей степени связана с отдельными пациентами, а не в результате распространения среди популяций, как это было в случае штаммов с множественной лекарственной устойчивостью в 1980-х и 1990-х годах (Keshavjee and Farmer, 2012; Gradmann, 2016 г., Fox et al., 2017). Что касается устойчивых к пенициллину вариантов S. aureus , эта ситуация привела к поискам в 1940-х и 1950-х годах новых лекарств, что привело к открытиям синтетических соединений, нацеленных на бактерию туберкулеза (). В это время также имело место внедрение синтетических соединений против других бактериальных патогенов (; Greenwood, 2008; Wright et al., 2014). В отличие от натуральных антибиотиков, известные химические структуры синтетических антибиотиков в некоторых случаях позволяют предсказать, приведет ли конкретный синтетический подход к желаемому результату.Одним из примеров является исследование, проведенное с 1943 по 1953 год в компании LEO Pharma, которая составляет фокус данного исследования. Было отмечено, сколько синтетических соединений в рамках данной категории было бы разумно синтезировать, чтобы гарантировать с приемлемой степенью точности, что никакие активные соединения не остались непроверенными. 1 .

С другой стороны, химический синтез природных антибиотиков оказался слишком сложным или дорогостоящим в большинстве случаев, за исключением хлорамфеникола.Вместо этого есть ранние примеры разработки производных продуктов естественного брожения (полусинтетических антибиотиков), таких как дигидрострептомицин и тетрациклин. В целом ценность полусинтетических антибиотиков была признана в работах по β-лактамам в конце 1950-х годов.

Я проиллюстрирую работу, проделанную по антибиотикам в 1940-х и 1950-х годах, на одном конкретном примере: исследовании, проведенном небольшой датской компанией LEO Pharma. В то время эта компания производила несколько разных лекарств, многие из которых относились к другим категориям, кроме антибиотиков.Компания активно занималась исследованиями и разработками натуральных продуктов, синтетических и полусинтетических антибиотиков, часто в тесном сотрудничестве со всемирно известным медицинским микробиологом (К. А. Йенсен), стратегии которого в значительной степени зависят от целевых видов и фармацевтических проблем. К. А. Дженсен был вовлечен в первый результат эмпирических поисков антибиотиков природного происхождения: повторное выделение пенициллина во время Второй мировой войны. Последующий скрининг на встречающиеся в природе соединения с его неудачами и окончательным успехом был скорее деятельностью компании, в которой только сначала был задействован другой внешний сотрудник, выполняющий вспомогательную роль.Работа LEO была сосредоточена также на таких проблемах, как устойчивость к антибиотикам и нацеливание на свойства вирулентности бактериальных мишеней, что является потенциально важной стратегией противодействия отбору на устойчивость. Наконец, интересно, как LEO поддержала инновационный процесс, применяя подход с открытым исходным кодом и ища новые натуральные антибиотики среди малоизученных микроорганизмов.

Материал для обзора взят из разных источников. В научной литературе содержится обширная информация, в том числе количественные данные о степени открытия антибиотиков для актиномицетов 1940–1965 гг., Полученные от Umezawa et al.(1967) и Ваксман и Лешевалье (1953) (подробности см. В дополнительном приложении S1). Я предпочел использовать не таксономический термин «актиномицеты» (охватывающий важный род Streptomyces ), поскольку он использовался в ряде цитируемых мною источников. Первоисточник по исследованиям антибиотиков с 1940 по 1960 год находится в архиве Исторического архива и музея LEO Pharma. Мой ручной поиск в этом архиве во время многочисленных посещений был важен для завершения этого обзора.В этом архиве были меморандумы и сводки встреч, письма и отчеты об исследованиях, табели учета рабочего времени для химиков на 1946–1959 годы, две рукописные лабораторные записи за период с 1951 по 1956 годы, заказы на целевые штаммы для скрининга и списки с описанием современной организации компании в исследовательские подразделения. Наконец, я взял интервью у исследователя, который участвовал в открытии фузидовой кислоты в LEO.

Обзор исследований и портфеля продуктов LEO Pharma

Покупка аптеки в 1908 году знаменует собой начало компании.В 1909 году компания LEO начала производство йогуртового препарата и вскоре после этого начала продавать аспирин. Затем, в 1917 году, был выпущен первый датский экспортный препарат Дигизолвин, стандартизированный продукт на основе Дигиталиса. Гормоны стали частью портфеля продуктов с 1920-х годов (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008). В течение 1940-х и 1950-х годов компания поддерживала широкий портфель продуктов, в том числе дженерики (Loldrup, 2014) 2 . Примеры включают анестетики (например,g., Citodan 1939–1956, Leostesin 1954–1988), диуретики (например, Diuregan 1929–1957, Diural 1937–1945, Rontyl 1958–1996) и гормоны (например, Delcortol 1957–1996, гепарин 1940, Solvisat 1957– 1976, Testex 1937–1973) в дополнение к антибиотикам. Компания также работала над несколькими небольшими проектами развития и категориями продуктов. Большинство лекарств представляют собой синтетические соединения, тогда как гормоны представляют собой природные соединения, извлеченные из тканей животных или человеческой мочи. Ноу-хау в химии натуральных продуктов, полученное при работе с гормонами, оказалось важным при последующей очистке природных антибиотиков.

Работа, проделанная химической лабораторией компании с 1943 по 1953 год, указала на рост амбиций, поскольку деятельность изменилась с работы в основном над лекарствами, новыми для датского рынка, но хорошо известными из литературы, на оригинальные исследования широкого спектра новых лекарств, в том числе антибиотиков. В 1953 году только один техник и один химик из шести и семи, соответственно, в этой лаборатории работали над синтезом известного соединения с известными эффектами, в то время как все остальные выполняли оригинальные работы 3 .С 1946 по 1959 год около 50% времени исследований было посвящено антимикробным соединениям (). Это исследование было сосредоточено на солях и сложных эфирах пенициллина, а также на синтетических противотуберкулезных соединениях, тогда как исследования новых, неизвестных натуральных антибиотиков потребовали лишь незначительных затрат времени (и). К этим усилиям, однако, следует добавить время, потраченное на скрининг и определение характеристик микробных культур, продуцирующих антибиотики, в других отделах и лабораториях компании, помимо тех, в которых работают химики и по которым нет количественных данных.представляет график работы компании над различными категориями антибиотиков. Компания была активна в области антибиотиков до 1980-х годов. Затем внимание переключилось на дерматологические продукты, которые до сих пор остаются основным направлением деятельности компании.

ТАБЛИЦА 2

Основные программы и участники программ исследования антибиотиков на LEO 1946–1960.

Программа исследований Сотрудник % времени работы химиков a Продолжительность Новые соединения свинца Новые производные
Соли / сложные эфиры пенициллина K.A. Jensen 26% 1946–1959 Нет Да
Синтетические антибиотики против туберкулеза KA Jensen 16% 1947–1958 Нет Да
Другое синтетические антибиотики KA Jensen 3% см.
Новые антибиотики природного происхождения HL Jensen 5% 1949–1956
Фузидиевая кислота Нет данных 1960 Да Нет
Всего 50% 1946–1960 Да Да

Общее количество химиков в Лаборатория химических исследований А и Гормональный завод, а также определенное количество химиков, работающих над различными категориями антибиотиков. iotics на LEO с 1946 по 1959 год.В некоторых случаях рабочая нагрузка отдельного химика не выражается целым числом. Такое использование нецелого числа связано с распределением времени между различными проектами, только некоторые из которых касались антибиотиков. Новые антибиотики = Новые соединения натуральных продуктов.

График основных мероприятий в рамках программ скрининга антибиотиков на LEO 1940–1960.

Работа в LEO над синтетическими и полусинтетическими антибиотиками 1940–1960

С 1930-х годов компания сотрудничала с медицинским бактериологом Каем Адольфом (К.А.) Йенсеном (1971) в области синтеза и тестирования химиотерапевтических средств против туберкулеза.Дженсен был всемирно известным исследователем этого заболевания в дополнение к химиотерапевтическому применению противомикробных соединений. Он был связан с Государственным институтом сыворотки в Копенгагене до 1940 года, когда он стал профессором кафедры общей патологии Копенгагенского университета. Одна из его исследовательских программ была сосредоточена на выборе сравнительно простых синтетических соединений на основе поиска в литературе и последующем синтезе производных на рациональной основе для изучения их химиотерапевтического эффекта на туберкулез 4 .Это сотрудничество продолжалось в 1940-х и 1950-х годах, когда Дженсен выполнял различные роли в качестве консультанта, выполняя тесты антимикробного действия соединений на лабораторных животных, а в некоторых случаях также организовывая клинические испытания (Jensen, 1971, 2002; Høiby, 2000, 2016). Примером может служить производное п-аминосалициловой кислоты (ПАСК), отправленное в 1954 году в некоторые датские больницы и туберкулезные санатории 5 .

Ситуация после Второй мировой войны, когда туберкулез снова стал расти в Европе, внесла вклад в безотлагательность усилий, как и в случае с другими фармацевтическими компаниями, такими как Bayer в Германии (Gradmann, 2016) 6 .Разработка новых противомикробных препаратов для лечения этого заболевания была важным направлением деятельности компании до конца 1950-х годов (и) 7 . В 1949 году компания заметила, что даже после введения стрептомицина и ПАСК «действительно хорошего химиотерапевтического средства против туберкулеза все еще не хватало» 8 . Внедрение новых методов в виде улучшенных питательных сред и новых экспериментальных животных позволило ускорить процедуры тестирования.Кроме того, особый метод, «метод предметного стекла», вероятно, описанный Эсперсеном (1949), разработанный в Дании и использованный LEO, позволил легко определить, убивает ли соединение туберкулезные бактерии или только тормозит рост и, что немаловажно, , дало ли это повод для отбора устойчивых вариантов. В заключение, сочетание таких методов дало LEO «реальный шанс направить исследования к успешному результату» 9 . Цель заключалась в том, чтобы изучить все органические соединения в химической коллекции компании и синтезировать производные различных соединений свинца 10 .В 1956 году это составило около 500 соединений, что привело к открытию нового фенилового эфира п-аминосалициловой кислоты («Тебамин»; см. Ниже) 11 .

Конкретные примеры работ по противотуберкулезным соединениям, включая сульфонамиды и сульфоны 1943–1944 годов и производные известных соединений свинца с 1950 по 1953 год, включая 53 производных PAS (обнаруженных в 1943 г.), 62 производных тиацетазона (обнаруженных в 1944 г. ), а также несколько производных изониазида (обнаруженных около 1950 г.) 12 .Туберкулез требует длительного лечения антибиотиками, что увеличивает вероятность выбора устойчивых вариантов. Этот аспект привлек внимание научного сообщества еще в конце 1940-х годов (Jain et al., 2008; Gradmann, 2016). LEO протестировала некоторые производные изониазида в отношении устойчивых к изониазиду вариантов Mycobacterium tuberculosis , продемонстрировав интерес LEO к проблеме устойчивости к противомикробным препаратам 13 . LEO также исследовала, снижают ли изониазид и родственное соединение никотинамид патогенный потенциал различных бактериальных организмов-мишеней, включая Klebsiella pneumoniae , Salmonella , Shigella и стафилококки в дополнение к Mycobacterium tuberculosis 14 .Эта тема привлекла внимание в последнее время из-за гипотезы о том, что такой антивирулентный эффект может не так быстро приводить к устойчивости к антибиотикам, как результат бактериостатических или бактерицидных эффектов (Rasko and Sperandio, 2010; Wright, 2014; Theuretzbacher and Piddock, 2019).

Компания также нацелена на синтез производных противотуберкулезных соединений с улучшенным сродством к легким, однако эти соединения показали слишком высокую токсичность 15 . Другое направление исследований, предложенное К.A. Jensen, сосредоточился на влиянии связывания сыворотки на активность. Особый интерес вызвали гидразиды и производные ПАВ 16 . Производное ПАВ, фениловый эфир п-аминосалициловой кислоты («Тебамин») был разработан с меньшим раздражающим действием на пациентов, чем ПАВ, и поэтому подходит для длительного химиотерапевтического лечения туберкулеза (Frederiksen et al., 1957; Tørning et al. ., 1958; Kingston, 2000; Greenwood, 2008; Jain et al., 2008). Это соединение было на рынке с 1955 по 1973 год и явилось наиболее успешным результатом работы LEO над противотуберкулезными соединениями (Jensen, 1971; Loldrup, 2014) 17 .

Химический синтез противомикробных соединений, многих дженериков, направленных на другие инфекционные заболевания, помимо туберкулеза, имел место в 1940-х и 1950-х годах. Были синтезированы три антисифилитических средства, один из которых был на рынке с 1941 по 1953 год (Loldrup, 2014) 18 . Противогрибковый эффект более 200 соединений, включая 50 новых синтетических соединений, был исследован в период с 1943 по 1953 год, но не привел к новым соединениям свинца 19 .Сульфаниламиды представляли большой интерес в начале 1940-х годов с синтезом по крайней мере 30-40 производных до 1944 года. Некоторые из них включали известные соединения (например, N’-диметилакрилсульфаниламид), тогда как другие были новыми или с неизвестной антимикробной активностью ( например, гидразид сульфаниловой кислоты). Соединения были в сотрудничестве с К. А. Дженсеном протестированы на группу бактериальных мишеней, включая анаэробные бактерии, энтерококки, E. coli , пневмококки, стрептококки и «протейные бактерии».«Некоторые результаты сначала казались многообещающими, но никаких соединений свинца обнаружено не было. 20 .

LEO провела ограниченное исследование полусинтетических производных хлортетрациклина в 1953 и 1954 гг. 21 . Архивы не содержат информации о целях и результатах этого исследования. Скорее всего, он был вдохновлен запуском компанией Pfizer в 1953 г. тетрациклина, полусинтетического продукта, полученного путем разрыва связи углерод-хлор природного соединения хлортетрациклина (Greenwood, 2008; Wright et al., 2014). Хотя естественная версия тетрациклина также была получена примерно в то же время, наблюдение, что он может быть производным от хлортетрациклина, продемонстрировало, что природные соединения могут рассматриваться как отправные точки для процесса полусинтетических открытий (Wright et al., 2014). Компания LEO продолжила это направление исследований в конце 1950-х годов после открытия компанией Beecham из Соединенного Королевства нового способа производства полусинтетических производных пенициллина из 6-аминопеницилановой кислоты.Впоследствии компания LEO представила полусинтетический мециллинам в 1972 году (Greenwood, 2008). По иронии судьбы, это исследование также первоначально привело к случайному открытию фузидовой кислоты, натурального антибиотика, который стал очень успешным продуктом для LEO с 1960 года и позже.

Поиск антибиотиков из натуральных продуктов на LEO В 1940-х и начале 1950-х годов

Участие LEO в усилиях Дании по развитию независимого производства пенициллина во время и после Второй мировой войны добавило к их деятельности исследования антибиотиков из натуральных продуктов.История пенициллина началась с того, что владелец LEO Кнуд Абильдгаард (1901–1986) спросил К. А. Йенсена в 1942 году, будет ли он заинтересован в расширении их сотрудничества, чтобы включить эту тему. В том же году Дженсен изолировал из воздуха в своей лаборатории плесень, вырабатывающую пенициллин, аналогично открытию Флеминга в 1928 году. LEO сотрудничал с К.А. Йенсеном над разработкой производственного процесса, который продолжался в секрете из-за немецкой оккупации Дании во время Второй мировой войны (Йенсен , 1971, 2002; Gotfredsen, 1991; Schrøder et al., 2008; Коццоли, 2014; Тьёрнелунд, 2016). Компания провела также исследования на предмет выявления плесневых культур, продуцирующих пенициллин. 22 . С самого начала было ясно, что синтезировать пенициллин G непросто, и компания применила ферментативный, а не химический подход к производству (Tjørnelund, 2016). Производство пенициллина в больших количествах путем ферментации стало историей успеха для LEO, которая дала важные ноу-хау для оптимизации методов культивирования для производства антибиотиков и представила компанию в качестве фармацевтического игрока на международном уровне.

В конце 1940-х и 1950-х годах был интерес к разработке солей или сложных эфиров пенициллина для преодоления проблем плохого всасывания и быстрого выведения, а также для улучшения сродства к органам, например, для легких, в то время как активность соединения не изменялась. (Гринвуд, 2008). К 1951 году в сотрудничестве с К.А. Йенсеном было протестировано пятьдесят различных эфиров пенициллина, и в 1954 году их количество увеличилось, по крайней мере, до 75 различных соединений (и,) 23 . Одним из результатов был леоциллин (бензилпенициллин, гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира) с высоким сродством к легким, который нашел применение в качестве ветеринарного продукта (Jensen et al., 1951; Шредер, 2005). Это соединение вдохновило LEO на поиск противотуберкулезных соединений с аналогичным сродством, как упоминалось ранее. 24 . Дальнейшая работа также привела к успешному маркетингу в 1956 году кальциевой соли варианта пенициллина, V-пенициллина в дополнение к сложному эфиру ампициллина в 1967 году и этерифицированной комбинации ампициллина и ингибитора бета-лактамазы в 1979 году (Gotfredsen, 1999a, б; Шредер, 2005).

В отличие от работы по пенициллину, К.А. Дженсен не участвовал в программе скрининга натуральных продуктов на антибиотики. Производство дополнительных антибиотиков, либо известных соединений по лицензии, таких как стрептомицин, либо совершенно новых соединений, было бы экономическим стимулом для сохранения загруженности завода по производству пенициллина на LEO 25 . Компания также осознавала необходимость поиска новых химиотерапевтических соединений широкого спектра действия с активностью в отношении бактериальных патогенов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину и сульфонамидам 26 .Скорее всего, M. tuberculosis и S. aureus были среди патогенов, на которые в этом отношении было обращено внимание. В письме главы бактериологического отделения LEO к Р. Г. Бенедикту из Северной региональной исследовательской лаборатории США говорилось, что компания будет заинтересована в получении штаммов бактерий, устойчивых к различным известным антибиотикам. Предварительный список содержал 30 видов или типов с ожиданием, что окончательная версия будет включать около 50 видов / типов в дополнение к штаммам бактерий и вирусов риккетсии.В 1950 или 1951 годах несколько штаммов, включая два устойчивых к пенициллину штамма Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , были заказаны из Национальной коллекции типовых культур Соединенного Королевства. и Американской коллекции типовых культур, а также Государственного института сывороток (дополнительная таблица S1) 27 . Эта стратегия напоминала исследование, которое привело к открытию неомицина в 1948/49 году лабораторией Ваксмана, и исследование, позднее проведенное Байером (Waksman and Lechevalier, 1949; Gradmann, 2016).Устойчивые к антибиотикам штаммы в целевой панели будут одновременно работать как метод дерепликации, чтобы исключить известные антибиотики из процесса поиска, и как средство для поиска новых полезных антибиотиков для устойчивых в других отношениях штаммов-мишеней. Применение антибиотиков в ветеринарии, в качестве пищевых добавок, противораковых или противовирусных препаратов ставило перед программой скрининга дополнительные задачи 28 .

Программа действовала с 1949 по 1953 год, ненадолго возродилась с 1955 по 1956 год (,).Скрининг культур, продуцирующих антибиотики, задокументирован только для первого периода, и работа 1955–1956, скорее всего, включала соединения из культур, выделенных ранее. Культуры актиномицетов и, в частности, рода Streptomyces были основным источником новых натуральных антибиотиков в течение 1940-х и 1950-х годов (). Эти соединения также составили центр программы LEO. Почва является основным резервуаром, и компания поручила проведение скрининга внешнему эксперту по почвенным микроорганизмам Гансу Лаурицу Йенсену из Государственной лаборатории культуры растений 29 .Скорее всего, Х.Л. Дженсен был вовлечен из-за того, что «проблема правильной идентификации (по моему мнению, производящих антибиотики культур Streptomyces ) имеет большое значение для исследователей, которые подают заявки на патенты на процесс или продукт» (Бенедикт, 1953). Действительно, как описано в американской компании Pfizer, «каждый вид был исследован и зарегистрирован ботаниками, чья научная дисциплина включала изучение почвенных микроорганизмов» (Daemmrich, 2009).

В скрининге Jensen использовались бактерии-мишени с низким патогенным потенциалом.Лаборатория биологического контроля LEO также провела первоначальный скрининг с использованием B. subtilis , E. coli , Sarcina sp., S. aureus и грибка C. albicans в качестве целевых культур. Наконец, лаборатория бактериологических исследований использовала панель-мишень из 10–15 патогенных микроорганизмов. Тесты проводились на агаровых средах в лаборатории Дженсена и на жидких средах в бактериологическом отделении LEO, что привело к разным результатам. По этой причине LEO повторно протестировала изоляты на ингибирование бактериальных патогенов, а бактериологическое отделение перешло на агаризованную среду для определения антимикробной активности.Однако многие микроорганизмы-мишени требовали определенных условий роста и не могли культивироваться вместе на чашках с агаром. Кроме того, соображения безопасности ограничивали объем работы с патогенными культурами. Эта ситуация привела уже к 1951 году в узкое место, поскольку было невозможно тестировать еженедельно три культуры, продуцирующие антибиотики, на 20 различных средах, как предполагалось изначально. Это ограничивало количество возможных штаммов-мишеней. Критерии для их отбора включали важную патогенную роль, легкость культивирования и не слишком опасную работу.Если образец дал положительный результат для выбранной бактерии, будут проверены другие виды 30 . Это сделало важным, чтобы целевые штаммы, используемые для скрининга, были репрезентативными для представляющих интерес клинических микроорганизмов. Этот опыт не был уникальным для LEO, и современный «извлеченный урок… (был)… что вещества, которые можно найти с помощью данного метода скрининга, не обязательно наиболее эффективны против цели экрана» (Lechevalier, 1980). Цель поиска наилучшего целевого штамма была предвестником стандартизации тестирования на антибиотики, хотя основной толчок в этом отношении исходил от определения устойчивости к антибиотикам (Gradmann, 2013).

Возможно, из-за этого узкого места компания ограничила дальнейшую работу в 1952 году уже выбранными соединениями. Один или два химика с гормональной фабрики LEO работали до 1956 года над 32 антибиотиками, которые прошли первоначальные испытания: четыре соединения были проанализированы в 1950 году, три — в 1951 году, 13 — в 1952–1953 годах и 12 — в 1955–1956 годах 31 . Химики одновременно работали над гепарином и адренокортикотропным гормоном (Schrøder et al., 2008) 32 . Это демонстрирует опыт компании в области характеристики биологических соединений, направление работы, отличавшееся от синтетической химии, проводимой в химической исследовательской лаборатории.Анализы включали определение точки плавления, оптического вращения, поглощения УФ-излучения, токсичности, антимикробного спектра и эксперименты по терапии животных (дополнительная таблица S2) 33 . В девяти случаях соединения сравнивали с известными антибиотиками с помощью хроматографического анализа, метода, обычно используемого в то время для этой цели (McGraw, 1976). В конце концов, все соединения были отложены, как правило, из-за того, что они либо уже были известны, либо проявляли токсичность, либо некоторые организмы-мишени были устойчивыми — все это хорошо известные препятствия в программах скрининга антибиотиков.

В программе производства натуральных антибиотиков участвовали несколько лабораторий и отделов компании. Бактериологическое отделение проверило ингибирующую активность культур, продуцирующих антибиотики, в отношении патогенных бактерий-мишеней. Исследовательская лаборатория завода по производству пенициллина оптимизировала условия для производства антибиотиков путем тестирования различных сред, мутагенеза штамма-продуцента или добавления предшественников антибиотиков в питательную среду 34 . Химики гормонального завода очищали и проводили физико-химические анализы антибиотиков.Наконец, лаборатория биологического контроля на заводе пенициллина провела тестирование ингибирующей активности в отношении в основном непатогенных бактерий, а биологический отдел участвовал в анализах токсичности 35 . В заключение, экспертиза компании включала микробиологические и биотехнологические аспекты, очистку органических соединений и знания в области аналитической и синтетической химии. Эта ситуация отличалась от ситуации, описанной для Bayer, где в отделе разработки лекарств компании Bayer не было ни одного микробиолога в 1950-х годах (Gradmann, 2016).

Аргументы в пользу интуиции: открытие фузидовой кислоты в 1960 г.

Эмпирический характер программ поиска антибиотиков из натуральных продуктов в конце 1940-х — начале 1950-х годов иллюстрируется следующим примером: «Это был глупо-простой проект: собрать образцы почвы. выложите их, выделите актиномицеты, протестируйте их на антибиотическую активность против непатогенных штаммов микобактерий и надейтесь, что вы найдете что-то, что будет активным против патогенных штаммов »[Лешевалье (1980), вспоминая свои исследования в конце 1940-х годов в лаборатории Салмана Ваксмана ].Кроме того, высокая вероятность повторного открытия известных соединений вызвала необходимость в больших программах поиска. Культуры актиномицетов, продуцирующие наиболее часто встречающийся антибиотик, стрептотрицин, встречаются в природе с частотой около 10%, что соответствует частоте 12,5% микроорганизмов с антимикробной активностью, обнаруженным Эли Лилли с 1949 по 1959 год (; Baltz, 2007). . Культуры актиномицетов, продуцирующих другие антибиотики, встречаются с меньшей частотой, и, соответственно, для их обнаружения необходимы более крупные скрининги (Baltz, 2007, 2008).Для Eli Lilly общее количество штаммов, проверенных в течение трех десятилетий, составило 1 000 000 изолятов, а для лабораторий Abbott к середине 1990-х гг. Было выделено около 400 000 (Katz and Baltz, 2016). Количество изолятов с антимикробной активностью, полученных с помощью LEO, было почти в 100 раз меньше по сравнению с Eli Lilly (). Нет информации о количестве образцов окружающей среды (почвы), исследованных LEO и сотрудником Государственной лаборатории культуры растений, но оно определенно было намного меньше, чем 10 000 образцов, исследованных Эли Лилли в 1949–1959 гг., И 100 000 образцов, исследованных Pfizer. в конце 1940-х годов (Kahn, 1975; Greenwood, 2008; Daemmrich, 2009).

ТАБЛИЦА 3

Сравнение результатов скрининга натуральных продуктов на антибиотики, проведенных Eli Lilly и LEO 1949–1959 гг. a .

Количество Eli Lilly LEO
Образцы почвы 10,000 Нет данных
Исследованные микроорганизмы 200000 Нет данных
Микроорганизмы с антимикробной активностью 25000 300
Количество проанализированных соединений 300 32
Количество соединений, поступающих на рынок 3 0

Результат По результатам скрининга, проведенного Pfizer и Eli Lilly, на рынке был представлен только один (окситетрациклин) и три (два из них эритромицин и ванкомицин) антибиотиков, и неудивительно, что ограниченные усилия LEO в первой половине 1950-х годов ни к чему не привели.Если сравнить скрининг в LEO с работой двух других небольших исследовательских подразделений того времени, лаборатории ETH в Швейцарии и лаборатории Салмана Ваксмана в Университете Рутгерса, то отрицательные результаты для LEO и ETH были схожими, но противоположными результатам Лаборатория Ваксмана. Последние, однако, начали свою работу намного раньше, что привело к открытию нескольких антибиотиков-актиномицетов, четыре из которых нашли практическое применение: актиномицин (рак), стрептомицин (туберкулез), неомицин (напр.g., туберкулез) и кандицидин (противогрибковое). Во всех трех случаях основное внимание уделялось антибиотикам от актиномицетов, но большинство низко висящих плодов исчезли к тому времени, когда LEO и ETH начали свою работу (Ettlinger, 1980; Lechevalier, 1980).

Интересно, что в отношении натуральных антибиотиков компания LEO в начале 1950-х годов искала возможности, когда это было возможно. В одном примере компания участвовала в расследовании, которое явилось предшественником концепции открытых инноваций; концепция, которая недавно стала популярной среди фармацевтических компаний, включая LEO Pharma (Nilsson and Felding, 2015).В конфиденциальном письме от 1951 года описывается потенциальное сотрудничество между компанией и врачом, который обнаружил культуру актиномицетов, производящую антибиотик без токсичности, но с относительно сильной ингибирующей активностью in vivo против Mycobacterium tuberculosis с использованием морских свинок в качестве экспериментальной модели. . Соединение не было выделено, поэтому его химический состав и структура были неизвестны. Были признаки того, что он не напоминал известные химиотерапевтические антибиотики того времени.Компания будет стремиться воспроизвести эти результаты и в случае положительного результата проведет дальнейшие исследования для изучения возможностей производства антибиотика в количествах для использования в химиотерапевтическом лечении больных туберкулезом человека. В случае положительного исхода врача интересовала компания LEO, производящая препарат на основании лицензии 36 . Скорее всего, результаты не подтвердили эту перспективу, и никакие другие документы в архиве не относятся к этому делу.

Другим примером поиска потенциального случайного открытия было тестирование продуцирующей антибиотики культуры, случайно полученной из лабораторных условий, но снова безрезультатно. 37 .

Наконец, успех пришел с открытием фузидиевой кислоты в 1960 году, случайным результатом работы над полусинтетическими β-лактамами примерно в это время (Rolinson, 1998; Kingston, 2000; Bud, 2007; Greenwood, 2008). В этом подходе использовались производные от плесени пенициллин-разлагающие ферменты для получения основного соединения пенициллина, 6-аминопеницилановой кислоты, в качестве основного строительного блока.Просматривая каталог культур плесени из голландской коллекции, они обнаружили штамм Fusidium coccineum (ныне Acremonium fusidioides ), организм, о котором они раньше не слышали. Они решили «очень ненаучно купить его — просто из-за сходства названия с Fusarium » — организмов, которые они уже использовали (цитата из Gotfredsen, 1997; событие также описано Greenwood, 2008). Тестирование штамма на выработку антибиотиков привело к открытию фузидовой кислоты, антистафилококкового соединения, которое остается важным источником дохода для LEO (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008; Фернандес, 2016). Открытие было своевременным из-за современных проблем в больницах с устойчивым к антибиотикам S. aureus (Schrøder et al., 2008).

Поучительно, что первый по-настоящему успешный успех LEO пришел, когда они исследовали антибиотический потенциал одного рода плесневых грибов, который ранее не тестировался, хотя родственные соединения, гельволовая кислота и цефалоспорин Р1, продуцируемые другими видами плесневых грибов, были обнаружены намного раньше, в 1943 году и 1951 (Ritchie et al., 1951; Chain et al., 1953; Бертон и др., 1956). Поиск новых антибиотиков среди таксономических групп плохо охарактеризованных микроорганизмов остается одной из стратегий программ скрининга сегодня, и открытие тейксобактина является одним из многих примеров (Peláez, 2006; Aminov, 2010, 2017; Lewis, 2013, 2015; Genilloud, 2014; Ling et al., 2015). Однако интуитивная прозорливость не гарантировала никаких последующих открытий, и дальнейшие поиски плесневых грибов, продуцирующих антибиотики, были безуспешными, как описал ученый, принимавший участие в работе (А.Кьёллер, личное сообщение). Поскольку штамм, продуцирующий фузидиевую кислоту, был выделен из экскрементов обезьян в Японии, аналогичные экскременты из местного зоологического сада в Копенгагене были источником исследования в дополнение к образцам почвы из различных мест в Дании и за рубежом. В течение пары лет тестирование включало тысячи штаммов, но это привело только к соединениям, которые были либо уже известны, либо слишком токсичны. Антибиотики, связанные с актиномицетами, не рассматривались в этой программе скрининга.LEO продолжала работать над антимикробными соединениями в конце 1960-х и 1970-х годах и сообщила о нескольких новых соединениях натуральных продуктов из культур Streptomyces или плесневых грибов, но дальнейшие исследования и разработки, похоже, не проводились (Gotfredsen and Vangedal, 1965; Von Daehne et al. , 1969; Gotfredsen et al., 1970). Компания в конечном итоге потеряла интерес к антибиотикам в 1980-х годах, хотя фузидиевая кислота производится и сегодня.

Заключение

В этом исследовании исследуется множество стратегий, использованных в 1940-х и 1950-х годах для поиска новых природных, полусинтетических и синтетических соединений антибиотиков.Интересно, что LEO была относительно небольшой фармацевтической компанией. Кроме того, владелец с 1940 по 1986 год Кнуд Абильдгаард стремился быстро получить рыночные результаты своих исследований. Это давало меньше возможностей для более крупных стратегических усилий по сравнению с многочисленными более мелкими проектами. Хотя Абильдгаард не имел фармацевтического или химического образования, он, тем не менее, получил обширные фармацевтические знания (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008). В совокупности эти обстоятельства позволили LEO сохранить гибкость в стратегиях исследований и разработок противомикробных препаратов.

Исследования синтетических антибиотиков, солей и сложных эфиров пенициллина выиграли от сотрудничества с К. А. Дженсеном, когда он тестировал антимикробную активность, организовывал клинические испытания и вносил существенный вклад в качестве консультанта. Он и другие консультанты также участвовали в регулярных встречах с руководством LEO. Эти встречи завершались ужинами, которые также служили инкубаторами для профессионального взаимодействия и даже дружбы и тем самым выполняли роль основы знаний и идей, которые хорошо послужили LEO в их исследованиях (Jensen, 1971).Важность этого типа «привилегированных отношений сотрудничества с клиническими исследователями» хорошо согласуется с выводами, сделанными Рон-Пуленк в ходе исследования противораковых препаратов в 1970-х годах (Quirke, 2014).

Интересно, что в работе над натуральными антибиотиками участвовал сотрудник, Х.А. Дженсен, который выполнял только вспомогательную роль. Эта ситуация не слишком отличалась от исследования, которое привело к открытию хлорамфеникола. «В 1943 году, без сомнения, будучи осведомленными о работе, которую Ваксман выполнял в Rutgers, но еще не желая направлять ресурсы компании в неопределенную область исследований, Parke, Davis and Co.в Детройте предоставил средства Полу Буркхолдеру, профессору ботаники Eaton в Йельском университете, для проверки образцов почвы на наличие микроорганизмов, продуцирующих вещества с антибиотической активностью »(Greenwood, 2008, стр. 219). Точно так же LEO применила осторожный подход, поскольку, по крайней мере, химический анализ этих соединений занимал относительно ограниченное время в течение всего исследовательского времени (и).

В целом, работа LEO позволила решить проблемы того времени, связанные с поиском новых антибиотиков. Сюда входит необходимость более точного нацеливания на патогены.Это было целью скрининга противомикробных соединений в отношении M. tuberculosis и поиска соединений с локальной активностью, например, с улучшенным сродством к легким. Кроме того, поиск включал соединения, влияющие на устойчивые к антибиотикам мишени и / или на вирулентность, а не на выживаемость. Кроме того, открытие фузидиевой кислоты стало наградой за тестирование микроорганизмов, которые ранее не были хорошо изучены. Наконец, был пример открытых инноваций, механизма управления, который поддерживает открытия путем поиска за пределами параметров поиска, установленных компанией.Все эти подходы так или иначе используются в процессе открытия антибиотиков сегодня (Peláez, 2006; Baltz, 2008; Aminov, 2010, 2017; Rasko and Sperandio, 2010; Lewis, 2013, 2015; Genilloud, 2014). .

Вклад авторов

JL разработал исследование, выполнил исследование и написал рукопись.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Благодарности Университет Копенгагена, за информацию об открытии фузидовой кислоты, доктор Мартин А. Хансен за информацией о бактериальных штаммах в LEO Pharma, профессор, доктор Нильс Хёби, факультет иммунологии и микробиологии Копенгагенского университета, за информацией о К.А. Йенсену, профессору д-ру Троелсу Лиллебэку из Государственного института сывороток, Копенгаген, за предоставление доступа к архиву журнала SSI и доценту д-ру Яну Педерсену из Института Саксо в Копенгагенском университете за ценные комментарии к первоначальной версии рукописи. . Наконец, я хотел бы поблагодарить двух рецензентов за несколько важных комментариев и предложений. Это исследование не получало какого-либо специального гранта от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.

Ссылки

  • Абуэлхассан Ю., Гаррисон А. Т., Янг Х., Чавес-Риверос А., Берч Г. М., Хьюигенс Р. В. (2019). Недавний прогресс в программах, основанных на натуральных продуктах, направленных на борьбу с устойчивостью к антибиотикам и их толерантностью. J. Med. Chem. 62 7618–7642. 10.1021 / acs.jmedchem.9b00370 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аминов Р. (2017). История открытия противомикробных препаратов: основные классы и влияние на здоровье. Biochem. Pharmacol. 133 4–19. 10.1016 / j.bcp.2016.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аминов Р. И. (2010). Краткая история эпохи антибиотиков: извлеченные уроки и задачи на будущее. Фронт. Microbiol. 1: 134 10.3389 / fmib.2010.00134 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Anon. (1958). Федеральная торговая комиссия США, Экономический отчет о производстве антибиотиков. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США. [Google Scholar]
  • Бальц Р.Х. (2007). Противомикробные препараты от актиномицетов: назад в будущее. Микроб 2 125–131. [Google Scholar]
  • Бальц Р. Х. (2008). Возрождение антибактериальных открытий актиномицетов. Curr. Opin. Pharmacol. 8 557–563. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бенедикт Р. Г. (1953). Антибиотики, вырабатываемые актиномицетами. Botan. Сборка 15 229–314. [Google Scholar]
  • Bud R. (2007). Пенициллин. Триумф и трагедия. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.[Google Scholar]
  • Бертон Х. С., Абрахам Э. П., Кардуэлл Х. М. Э. (1956). Цефалоспорин Р 1 и гельволовая кислота. Biochem. J. 62 171–176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Чейн Э., Флори Х. У., Дженнингс М. А., Уильямс Т. И. (1953). Гельволовая кислота, антибиотик, производимый Aspergillus fumigatus . mut. helvola Yuill. Brit. J. Exp. Патол. 24 108–119. [Google Scholar]
  • Коццоли Д. (2014). Пенициллин и европейский ответ на послевоенную гегемонию Америки: случай LEO-пенициллина. Hist. Technol. 30 83–103. [Google Scholar]
  • Дэммрих А. (2009). Синтез микробами или химиками? Фармацевтические исследования и производство в эпоху антибиотиков. Hist. Technol. 25 237–256. [Google Scholar]
  • Эсперсен Э. (1949). Морфологические исследования нормального роста штамма туберкулеза человека и влияния на него некоторых антибактериальных веществ. Acta Pathol. Сканд. 26 год 178–204. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эттлингер Л.(1980). «Военное исследование пенициллина в Швейцарии и скрининг антибиотиков», в «История антибиотиков». Симпозиум , изд. Параскандола Дж. (Мэдисон, Висконсин: Американский институт истории фармации;), 57–67. [Google Scholar]
  • Фернандес П. (2016). Фузидовая кислота: ингибитор фактора удлинения бактерий для перорального лечения острых и хронических стафилококковых инфекций. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 6: a025437. 10.1101 / cshperspect.a025437 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fox G.Дж., Шааф Х. С., Мандалакас А., Чиаппини Э., Зумла А., Марэ Б. Дж. (2017). Предотвращение распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и защита контактов заразных больных. Clin. Microbiol. Заразить. 23 147–153. 10.1016 / j.cmi.2016.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фредериксен Э., Дженсен К. А., Морч П., Тайбринг Л. (1957). Тебамин: производное п-аминосалициловой кислоты; уровни в крови, абсорбция и выведение после перорального приема. Acta Pharmacol.Toxicol. 14 58–66. [PubMed] [Google Scholar]
  • Genilloud O. (2014). Возрождающаяся роль микробных натуральных продуктов в открытии антибиотиков. Ant. Леу. 106 173–178. [PubMed] [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1991). Пенициллин 50 грн. En beretning om en af ​​medicinhistoriens store opdagelser. Помет Лёвенса. Сообщить. 23 149–165. [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1997). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Fucidin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик.[Google Scholar]
  • Готфредсен В. О., Вангедал С. (1965). Триходермин, новый сесквитерпеновый антибиотик. Acta Chem. Сканд. 19 1088–1102. 10.3891 / acta.chem.scand.19-1088 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О., Вангедал С., Томас Д. У. (1970). Циклогептамицин, новый пептидный антибиотик. Определение структуры масс-спектрометрией. Тетраэдр 26 год 4931–4946. 10.1016 / s0040-4020 (01)

    -x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Gotfredsen W.О. (1999a). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Pondocillin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик. [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1999b). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Sultamicillin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик. [Google Scholar]
  • Градманн К. (2013). Деликатные вопросы: Всемирная организация здравоохранения и тестирование устойчивости к антибиотикам, 1945-1975 гг. Soc. Hist. Med. 26 год 555–574. [Google Scholar]
  • Градманн К. (2016). Новое изобретение инфекционного заболевания: устойчивость к антибиотикам и разработка лекарств в компании Bayer 1945-1980 гг. Med. Hist. 60 155–180. 10.1017 / мдх.2016.2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гринвуд Д. (2008). Противомикробные препараты. Хроника триумфа медицины двадцатого века. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. [Google Scholar]
  • Høiby N. (2000). «Der er to slags forskere, de positive or de negative», в Min Bedste Lærer , ed. Риис Дж. (Копенгаген: Gyldendalske Boghandel, Nordisk Forlag A / S Copenhagen;), 116–128. [Google Scholar]
  • Хёиби Н.(2016). Кай Адольф Йенсен, профессор в области патологии. Библиотека для Læger 208 344–361. [Google Scholar]
  • Джайн С. К., Ламичхане Г., Ниммагадда С., Помпер М. Г., Бишай В. Р. (2008). Лечение туберкулеза антибиотиками: старые проблемы, новые решения. Микроб 3 285–292. [Google Scholar]
  • Дженсен К. (2002). Bekæmpelse af Infektionssygdomme — Statens Serum Institut 1902–2002. Копенгаген: Найт Нордиск Форлаг Арнольд Буск. [Google Scholar]
  • Дженсен К.А. (1971). Fabrikejer Knud Abildgaard 70 евро. Медицинский Форум 23/24 16–19. [Google Scholar]
  • Дженсен К. А., Драгстед П. Дж., Киэр И., Нильсен Э. Дж., Фредериксен Э. (1951). Леоциллин (бензилпенициллин-β-диэтиламиноэтилэстергидрохлорид). Acta Pathol. Microbiol. Сканд. 28 год 407–414. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кан Э. Дж., Младший (1975). Все за столетие. Первые 100 лет Eli Lilly and Company. Индианаполис, Индиана: Эли Лилли и компания.[Google Scholar]
  • Кейн Дж. Х., Финли А. С., Собин Б. А. (1950). Противомикробные средства из природных источников. Ann. N.Y. Acad. Sci. 53 226–228. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кац Л., Бальц Р. Х. (2016). Открытие натуральных продуктов: прошлое, настоящее и будущее. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 43 год 155–176. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кавана Ф., Херви А., Роббинс В. Дж. (1951). Антибиотические вещества из базидиомицетов: VII. Pleurotus mutilus (фр.) sacc. и Pleurotus Passengerianus Pilat. Proc. Natl. Акад. Sci. США 37 570–574. 10.1073 / pnas.37.9.570 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Кешавджи С., Фармер П. Э. (2012). Туберкулез, лекарственная устойчивость и история современной медицины. N. Engl. J. Med. 367 931–936. 10.1056 / NEJMra1205429 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kingston W. (2000). Антибиотики, изобретения и инновации. Res. Политика 29 679–710.[Google Scholar]
  • Лешевалье Х. А. (1980). «Поиск антибиотиков в университете Рутгерса» в «История антибиотиков». Симпозиум , изд. Параскандола Дж. (Мэдисон, Висконсин: Американский институт истории фармации;), 113–123. [Google Scholar]
  • Льюис К. (2013). Платформы для открытия антибиотиков. Nat. Rev. Drug Dis. 12 371–387. [PubMed] [Google Scholar]
  • Льюис К. (2015). Проблемы открытия антибиотиков. Микробное мытье.D. C. 10 363–369. [Google Scholar]
  • Линг Л. Л., Шнайдер Т., Пиплс А. Дж., Сперинг А. Л., Энгельс И., Конлон Б. П. и др. (2015). Новый антибиотик убивает патогены без обнаруживаемой резистентности. Природа 517 455–459. 10.1038 / природа14303 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Loldrup H.-O. (2014). Dansk Medicin. Historien om de Danske Medicinfabrikker. Копенгаген: Loldrups forlag. [Google Scholar]
  • МакГроу Д.Дж. (1976). Эра открытия антибиотиков (1940-1960): ванкомицин как образец эпохи. Кандидат наук. Тезис. Университет штата Орегон, США, Юджин, штат Орегон. [Google Scholar]
  • Нильссон Н., Фелдинг Дж. (2015). Платформа открытых инноваций для стимулирования фармацевтического сотрудничества: оценка внешних соединений на предмет желаемой биологической активности. Future Med. Chem. 7 1853–1859 гг. 10.4155 / fmc.15.122 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пелаэс Ф. (2006). Историческая доставка антибиотиков из микробных натуральных продуктов — может ли история повториться? Biochem.Pharmacol. 71 981–990. 10.1016 / j.bcp.2005.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Куинн Р. (2009). Более широкий спектр: история исследований и разработок антибиотиков. Кандидат наук. Диссертация. Университет Урбаны-Шампейн, Урбана, Иллинойс. [Google Scholar]
  • Quirke V. (2014). Ориентация на американский рынок лекарств, ок. 1950-1970-е: сравнение ICI и Rhône-Poulenc. Бык. Hist. Med. 88 654–696. 10.1353 / bhm.2014.0075 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Рэпер К.Б. (1952). Десятилетие антибиотиков в Америке. Mycologia 44 год 1–59. [Google Scholar]
  • Раско Д. А., Сперандио В. (2010). Стратегии антивирулентности для борьбы с болезнями, опосредованными бактериями. Nat. Rev. Drug Discovery. 9 117–128. 10.1038 / nrd3013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ричи А. К., Смит Н., Флори Х. У. (1951). Некоторые биологические свойства цефалоспорина Р 1 . руб. J. Pharmacol. 6: 430. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ролинсон Г.Н. (1998). Сорок лет исследований β-лактама. J. Antimicrob. Chemother . 41 год 589–603. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шредер П. (2005). Fra løveapotekets kemiske fabrik til LEO Pharma A / S. Териака 36 27–118. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шредер П., Киркегаард Х., Холмстад Д. (2008). Leo Pharma 1908-2008. Баллеруп: LEO Pharma. [Google Scholar]
  • Сильвер Л. Л. (2011). Проблемы открытия антибактериальных средств. Clin. Microbiol Rev. 24 71–109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Spellberg B. (2014). Будущее антибиотиков. Центр интенсивной терапии 18: 228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Таннер Л., Денти П., Виснер Л., Уорнер Д. Ф. (2018). Проникновение и метаболизм лекарств в Mycobacterium tuberculosis : приоритет местного воздействия в качестве важного критерия при разработке новых противотуберкулезных препаратов. IUBMB Life 70 926–937. 10.1002 / iub.1866 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Temin P.(1979). Технологии, регулирование и структура рынка в современной фармацевтической промышленности. Bell J. Econ. 10 429–446. [Google Scholar]
  • Теуретцбахер У., Пиддок Л. Дж. В. (2019). Нетрадиционные антибактериальные терапевтические возможности и проблемы. Cell Host Micr. 26 год 61–72. 10.1016 / j.chom.2019.06.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тьёрнелунд Х. (2016). Da det Frelsende кружка Kom til København. En Videnskabs og Teknologihistorisk Afhandling om Udviklingen af ​​den Første Danske Penicillin Fra 1942 — 1959. Кандидат наук. Диссертация, Университет Роскилле, Роскилле. [Google Scholar]
  • Торнинг К., Йенсен К. А., Киэр И. (1958). Клинические исследования Тебамина. Acta Tuberc. Сканд. 35 год 87–100. [Google Scholar]
  • Умедзава Х., Кондо С., Меда К., Оками Й., Окада Т., Такеда К. (1967). Индекс антибиотиков из актиномицетов. Государственный колледж, Пенсильвания: University Park Press. [Google Scholar]
  • Фон Дэне В., Готфредсен В. О., Тайбринг Л., Шаумбург К. (1969). Новые антибиотики, содержащие 1,2-дитиоло [4,3-b] пиррольную кольцевую систему. J. Antibio. 22 233–236. 10.7164 / антибиотики. 22.233 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ваксман С. А., Лешевалье Х. А. (1949). Неомицин, новый антибиотик, активный против стрептомицин-резистентных бактерий, включая туберкулезные организмы. Наука 109 305–307. 10.1126 / science.109.2830.305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ваксман С. А., Лешевалье Х. А. (1953). Актиномицеты и их антибиотики. Балтимор: Компания Уильямс и Уилкинс.[Google Scholar]
  • Райт Г. Д. (2014). Что-то старое, что-то новое: пересмотр натуральных продуктов при открытии антибиотиков. Кан. J. Microbiol. 60 147–154. 10.1139 / cjm-2014-0063 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райт П. М., Сипл И. Б., Майерс А. Г. (2014). Возрастающая роль химического синтеза в открытии антибактериальных лекарств. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 53 8840–8869. 10.1002 / anie.201310843 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Разнообразный поиск синтетических, полусинтетических и натуральных продуктовых антибиотиков с 1940-х по 1960 год на примере небольшого фармацевтического игрока

Front Microbiol.2020; 11: 976.

Кафедра ветеринарии и зоотехники, факультет здравоохранения и медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания

Отредактировал: Рустам Аминов, Университет Абердина, Соединенное Королевство

Рецензировал: Мартин Звама, Осака Университет, Япония; Джед Ф. Фишер, Университет Нотр-Дам, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Противомикробные препараты, резистентность и химиотерапия» журнала Frontiers in Microbiology

Поступила в редакцию 24 февраля 2020 г .; Принята в печать 23 апреля 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.
Дополнительные материалы

GUID: 53A46B98-54DC-42B5-8A4D-39441FFC38F4

GUID: 2A359A8E-F01F-4E64-88F5-3771FF258F85

GUID: 94B61E327CB-D F327CB-D F327C09

1940-е и 1950-е годы были свидетелями разнообразных поисков не только натуральных антибиотиков, но также синтетических и полусинтетических соединений. Этот обзор пересматривает эту эпоху на примере исследования датской фармацевтической компании LEO Pharma.LEO приняла стратегию поиска синтетических антибиотиков против конкретных бактериальных патогенов, в частности Mycobacterium tuberculosis , что привело к открытию нового производного известного лекарства. Работа над пенициллином во время и после Второй мировой войны привела к разработке связанных солей / сложных эфиров и поиску новых натуральных антибиотиков. Первоначально это не привело к появлению новых, пригодных для продажи соединений, но завершилось счастливым открытием фузидовой кислоты, антибиотика, используемого для лечения инфекций, вызываемых Staphylococcus aureus , в 1960 году.Процесс открытия включал современные подходы, такие как открытые инновации; нацеливание на конкретные патогены и / или определенные органы пациента; изучение влияния антимикробных соединений на вирулентность бактерий, а также на варианты, устойчивые к антибиотикам, и поиск продуцентов антибиотиков среди микроорганизмов, которые ранее не были хорошо изучены. Этой деятельности способствовало сотрудничество с известным датским клиническим микробиологом К. А. Йенсеном, а также опыт компании в технологиях ферментации, химическом синтезе и очистке биоактивных соединений из органических материалов.

Ключевые слова: антибиотик , противомикробное соединение, LEO Pharma, скрининг, туберкулез

Введение

Этот обзор охватывает 1940-е и 1950-е годы, которые засвидетельствовали золотой век открытий природных антибиотиков () с американской фармацевтической промышленностью в качестве основного источника. главный игрок (Anon, 1958; McGraw, 1976; Temin, 1979; Greenwood, 2008). Американские производители натуральных антибиотиков в то время включали Abbott, American Cyanamid (Lederle), American Home Products, Bristol-Myers, Commercial Solvents Corporation, Eli Lilly, Merck, Olin Mathieson, Parke-Davis, Penick, Pfizer и Upjohn (Anon , 1958).Они представляли собой смесь холдинговых и фармацевтических компаний с диверсифицированной линейкой фармацевтических продуктов. Крупномасштабные эмпирические программы скрининга антибиотиков из натуральных продуктов составляли важную деятельность для некоторых из этих компаний в то время, но для некоторых из них эмпирические поиски были временным отклонением от исследований, основанных на синтетической органической химии (Daemmrich, 2009).

ТАБЛИЦА 1

Основные этапы открытия синтетических и натуральных антибиотиков 1943–1960 гг. С указанием их применения против туберкулеза.

(n, n, i) 9 0065
Класс продукта / соединение (пример) Применение Discovery a
Парааминосалициловая кислота (PAS) Туберкулез 1943 (s, i / p)
Аминогликозиды (стрептомицин) Туберкулез 1943 (n, p)
Циклопептиды (бацитрацин) 1943 (n, p)
Тиосемикарбазон (тиосемикарбазон) Туберкулез 1944 (s, i)
Нитрофураны (нитрофурантоин) 1944 (s, i)
Цефалоспорины 1945 (n, p)
хлорамфениловые кислоты (хлорамфенол) 1945 (n, i)
Тетрациклины (хлортетрациклин) 1945 (n, i)
Циклопептиды (полимиксины) 1946 (n, i)
Диаминопиримидины (триметоприм) 1947/1956 b (s, i)
Макролиды (эритромицин 54) 1942/1950 b (n, i / p)
Изониазид Туберкулез Примерно 1950 (s, i)
Плевримутилин 1951 (n, p)
Производное никотинамида (пиразинамид) Туберкулез 1952 (s, i)
Стрептограмины 1953 (n, i)
Гликопептиды (ванкомицин)
Нитроимидазолы (метронидазол) 1953/1957 b (н / с, в / б)
Циклосерин Туберкулез 1954 (н, и)
Аминокумарин (новобиоцин) 1955 (n, i)
Рифамицины Туберкулез 1957 (n, i)
Фузидовая кислота i)

Подход к открытию природных антибиотиков был прост и заключался в скрининге в первую очередь почвенных микроорганизмов на различных агаризованных средах на антагонизм по отношению к выбранным организмам-мишеням: платформа Ваксмана (Аминов, 2010; Льюис, 2013; Райт, 2014; Katz and Baltz, 2016), хотя с начала 1950-х годов Эли Лилли предпочитал скрининги с жидкими культурами (McGraw, 1976).Такие эмпирические исследования включали соединения, молекулярная природа которых была неизвестна на момент открытия, и их последующая очистка, структурная характеристика и изучение механизма действия часто были сложным процессом. Решение о том, исчерпал ли скрининг возможности, вероятно, зависело от того момента, когда стоимость отказов и ложных выводов превысила лимит экономических или других ограничений, установленных компанией. Неудачи были обычным явлением только время от времени, перемежающимся редкими открытиями, которые привели к маркетингу нового продукта.В одной публикации 1950 г. говорилось, что «… основная цель состоит в том, чтобы провести различие между уже известными антибиотиками, которые малоинтересны, и новыми антибиотиками, которые не представляют особого интереса, и новыми антибиотиками, которые могут найти применение в химиотерапии. По нашему опыту, большая часть почвенных организмов, продуцирующих антибиотики, которые выживают при первоначальном бактериологическом скрининге, здесь уничтожается … после скрининга нескольких сотен тысяч почвенных микроорганизмов одному необычайно повезло, если один или два организма продолжают представлять интерес »(Kane et al., 1950).

Тем не менее, часто преобладал оптимистический подход: «Повсюду поисковики говорят:« Если это может случиться однажды, конечно, это может повториться »» (Raper, 1952). Гринвуд (2008) также упоминает «сильное волнение того времени» (стр. 225), а Р.Г. Бенедикт, который участвовал в программе открытия антибиотиков в Северной региональной исследовательской лаборатории в Иллинойсе, отметил, что «открытие этих агентов стимулировало развитие мира». надеюсь, что другие антагонистические штаммы, еще не обнаруженные среди актиномицетов, могут предоставить дополнительные полезные инструменты »(Benedict, 1953).иллюстрирует высокую степень открытия до 1965 г. новых соединений в этой области, а также высокую долю случаев с описанными химическими составами или структурами. С 1960-х годов стало очевидно, что возможности для поиска новых рыночных соединений с помощью платформы Ваксмана исчерпаны. Низко висящие плоды исчезли (Quinn, 2009; Greenwood, 2008; Silver, 2011; Lewis, 2013, 2015; Wright, 2014). Эмпирические исследования таких соединений актуальны и сегодня, поскольку многие из первоначальных недостатков уже устранены.Эти недостатки включают риск повторного открытия, устойчивость к антибиотикам, отсутствие методологии культивирования бактерий, продуцирующих антибиотики, поддержание их стабильности для производства антибиотиков, сложные химические структуры и лабильность соединений, требующих специального оборудования и опыта для очистки и определения характеристик (Peláez, 2006; Аминов, 2010,2017; Silver, 2011; Lewis, 2013,2015; Genilloud, 2014; Spellberg, 2014; Wright, 2014; Katz, Baltz, 2016; Abouelhassan et al., 2019).Что касается устойчивости к антибиотикам, интервал времени между введением и первым наблюдением устойчивости варьировался почти сразу, как в случае устойчивого к пенициллиназе Staphylococcus aureus , в то время как в других случаях, таких как устойчивость к ванкомицину у энтерококков, потребовалось несколько лет (Silver, 2011 ). Интересно, что наличие устойчивых к антибиотикам S. aureus в условиях больниц послужило стимулом для поиска новых антибиотиков уже в начале 1950-х годов (McGraw, 1976; Gradmann, 2016).Этот вопрос стал еще более важным позже, когда в 1960-х годах были введены полусинтетические пенициллины, не чувствительные к пенициллиназам, в качестве примера (Greenwood, 2008; Aminov, 2010; Gradmann, 2016).

В течение 1930-х и в начале 1940-х годов фармацевтическая промышленность синтезировала сульфаниламиды и сульфоны для получения соединений с улучшенными антимикробными, фармакологическими и токсикологическими характеристиками. Эти примеры синтетических антибиотиков (органических структур, синтезированных в лаборатории) включали более 5000 производных сульфонамида к концу Второй мировой войны (Greenwood, 2008).После Второй мировой войны фармацевтическая промышленность продолжила исследования синтетических соединений с противотуберкулезными препаратами, которые составили значительную часть этой деятельности. Эту бактерию трудно лечить из-за барьера проницаемости, создаваемого ее клеточной оболочкой, и природы сложных поражений у инфицированных пациентов (Tanner et al., 2018). Кроме того, туберкулез требует длительного лечения несколькими лекарствами, чтобы предотвратить неудачу лечения из-за появления резистентности. Эта устойчивость была в 1940-х и 1950-х годах в большей степени связана с отдельными пациентами, а не в результате распространения среди популяций, как это было в случае штаммов с множественной лекарственной устойчивостью в 1980-х и 1990-х годах (Keshavjee and Farmer, 2012; Gradmann, 2016 г., Fox et al., 2017). Что касается устойчивых к пенициллину вариантов S. aureus , эта ситуация привела к поискам в 1940-х и 1950-х годах новых лекарств, что привело к открытиям синтетических соединений, нацеленных на бактерию туберкулеза (). В это время также имело место внедрение синтетических соединений против других бактериальных патогенов (; Greenwood, 2008; Wright et al., 2014). В отличие от натуральных антибиотиков, известные химические структуры синтетических антибиотиков в некоторых случаях позволяют предсказать, приведет ли конкретный синтетический подход к желаемому результату.Одним из примеров является исследование, проведенное с 1943 по 1953 год в компании LEO Pharma, которая составляет фокус данного исследования. Было отмечено, сколько синтетических соединений в рамках данной категории было бы разумно синтезировать, чтобы гарантировать с приемлемой степенью точности, что никакие активные соединения не остались непроверенными. 1 .

С другой стороны, химический синтез природных антибиотиков оказался слишком сложным или дорогостоящим в большинстве случаев, за исключением хлорамфеникола.Вместо этого есть ранние примеры разработки производных продуктов естественного брожения (полусинтетических антибиотиков), таких как дигидрострептомицин и тетрациклин. В целом ценность полусинтетических антибиотиков была признана в работах по β-лактамам в конце 1950-х годов.

Я проиллюстрирую работу, проделанную по антибиотикам в 1940-х и 1950-х годах, на одном конкретном примере: исследовании, проведенном небольшой датской компанией LEO Pharma. В то время эта компания производила несколько разных лекарств, многие из которых относились к другим категориям, кроме антибиотиков.Компания активно занималась исследованиями и разработками натуральных продуктов, синтетических и полусинтетических антибиотиков, часто в тесном сотрудничестве со всемирно известным медицинским микробиологом (К. А. Йенсен), стратегии которого в значительной степени зависят от целевых видов и фармацевтических проблем. К. А. Дженсен был вовлечен в первый результат эмпирических поисков антибиотиков природного происхождения: повторное выделение пенициллина во время Второй мировой войны. Последующий скрининг на встречающиеся в природе соединения с его неудачами и окончательным успехом был скорее деятельностью компании, в которой только сначала был задействован другой внешний сотрудник, выполняющий вспомогательную роль.Работа LEO была сосредоточена также на таких проблемах, как устойчивость к антибиотикам и нацеливание на свойства вирулентности бактериальных мишеней, что является потенциально важной стратегией противодействия отбору на устойчивость. Наконец, интересно, как LEO поддержала инновационный процесс, применяя подход с открытым исходным кодом и ища новые натуральные антибиотики среди малоизученных микроорганизмов.

Материал для обзора взят из разных источников. В научной литературе содержится обширная информация, в том числе количественные данные о степени открытия антибиотиков для актиномицетов 1940–1965 гг., Полученные от Umezawa et al.(1967) и Ваксман и Лешевалье (1953) (подробности см. В дополнительном приложении S1). Я предпочел использовать не таксономический термин «актиномицеты» (охватывающий важный род Streptomyces ), поскольку он использовался в ряде цитируемых мною источников. Первоисточник по исследованиям антибиотиков с 1940 по 1960 год находится в архиве Исторического архива и музея LEO Pharma. Мой ручной поиск в этом архиве во время многочисленных посещений был важен для завершения этого обзора.В этом архиве были меморандумы и сводки встреч, письма и отчеты об исследованиях, табели учета рабочего времени для химиков на 1946–1959 годы, две рукописные лабораторные записи за период с 1951 по 1956 годы, заказы на целевые штаммы для скрининга и списки с описанием современной организации компании в исследовательские подразделения. Наконец, я взял интервью у исследователя, который участвовал в открытии фузидовой кислоты в LEO.

Обзор исследований и портфеля продуктов LEO Pharma

Покупка аптеки в 1908 году знаменует собой начало компании.В 1909 году компания LEO начала производство йогуртового препарата и вскоре после этого начала продавать аспирин. Затем, в 1917 году, был выпущен первый датский экспортный препарат Дигизолвин, стандартизированный продукт на основе Дигиталиса. Гормоны стали частью портфеля продуктов с 1920-х годов (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008). В течение 1940-х и 1950-х годов компания поддерживала широкий портфель продуктов, в том числе дженерики (Loldrup, 2014) 2 . Примеры включают анестетики (например,g., Citodan 1939–1956, Leostesin 1954–1988), диуретики (например, Diuregan 1929–1957, Diural 1937–1945, Rontyl 1958–1996) и гормоны (например, Delcortol 1957–1996, гепарин 1940, Solvisat 1957– 1976, Testex 1937–1973) в дополнение к антибиотикам. Компания также работала над несколькими небольшими проектами развития и категориями продуктов. Большинство лекарств представляют собой синтетические соединения, тогда как гормоны представляют собой природные соединения, извлеченные из тканей животных или человеческой мочи. Ноу-хау в химии натуральных продуктов, полученное при работе с гормонами, оказалось важным при последующей очистке природных антибиотиков.

Работа, проделанная химической лабораторией компании с 1943 по 1953 год, указала на рост амбиций, поскольку деятельность изменилась с работы в основном над лекарствами, новыми для датского рынка, но хорошо известными из литературы, на оригинальные исследования широкого спектра новых лекарств, в том числе антибиотиков. В 1953 году только один техник и один химик из шести и семи, соответственно, в этой лаборатории работали над синтезом известного соединения с известными эффектами, в то время как все остальные выполняли оригинальные работы 3 .С 1946 по 1959 год около 50% времени исследований было посвящено антимикробным соединениям (). Это исследование было сосредоточено на солях и сложных эфирах пенициллина, а также на синтетических противотуберкулезных соединениях, тогда как исследования новых, неизвестных натуральных антибиотиков потребовали лишь незначительных затрат времени (и). К этим усилиям, однако, следует добавить время, потраченное на скрининг и определение характеристик микробных культур, продуцирующих антибиотики, в других отделах и лабораториях компании, помимо тех, в которых работают химики и по которым нет количественных данных.представляет график работы компании над различными категориями антибиотиков. Компания была активна в области антибиотиков до 1980-х годов. Затем внимание переключилось на дерматологические продукты, которые до сих пор остаются основным направлением деятельности компании.

ТАБЛИЦА 2

Основные программы и участники программ исследования антибиотиков на LEO 1946–1960.

Программа исследований Сотрудник % времени работы химиков a Продолжительность Новые соединения свинца Новые производные
Соли / сложные эфиры пенициллина K.A. Jensen 26% 1946–1959 Нет Да
Синтетические антибиотики против туберкулеза KA Jensen 16% 1947–1958 Нет Да
Другое синтетические антибиотики KA Jensen 3% см.
Новые антибиотики природного происхождения HL Jensen 5% 1949–1956
Фузидиевая кислота Нет данных 1960 Да Нет
Всего 50% 1946–1960 Да Да

Общее количество химиков в Лаборатория химических исследований А и Гормональный завод, а также определенное количество химиков, работающих над различными категориями антибиотиков. iotics на LEO с 1946 по 1959 год.В некоторых случаях рабочая нагрузка отдельного химика не выражается целым числом. Такое использование нецелого числа связано с распределением времени между различными проектами, только некоторые из которых касались антибиотиков. Новые антибиотики = Новые соединения натуральных продуктов.

График основных мероприятий в рамках программ скрининга антибиотиков на LEO 1940–1960.

Работа в LEO над синтетическими и полусинтетическими антибиотиками 1940–1960

С 1930-х годов компания сотрудничала с медицинским бактериологом Каем Адольфом (К.А.) Йенсеном (1971) в области синтеза и тестирования химиотерапевтических средств против туберкулеза.Дженсен был всемирно известным исследователем этого заболевания в дополнение к химиотерапевтическому применению противомикробных соединений. Он был связан с Государственным институтом сыворотки в Копенгагене до 1940 года, когда он стал профессором кафедры общей патологии Копенгагенского университета. Одна из его исследовательских программ была сосредоточена на выборе сравнительно простых синтетических соединений на основе поиска в литературе и последующем синтезе производных на рациональной основе для изучения их химиотерапевтического эффекта на туберкулез 4 .Это сотрудничество продолжалось в 1940-х и 1950-х годах, когда Дженсен выполнял различные роли в качестве консультанта, выполняя тесты антимикробного действия соединений на лабораторных животных, а в некоторых случаях также организовывая клинические испытания (Jensen, 1971, 2002; Høiby, 2000, 2016). Примером может служить производное п-аминосалициловой кислоты (ПАСК), отправленное в 1954 году в некоторые датские больницы и туберкулезные санатории 5 .

Ситуация после Второй мировой войны, когда туберкулез снова стал расти в Европе, внесла вклад в безотлагательность усилий, как и в случае с другими фармацевтическими компаниями, такими как Bayer в Германии (Gradmann, 2016) 6 .Разработка новых противомикробных препаратов для лечения этого заболевания была важным направлением деятельности компании до конца 1950-х годов (и) 7 . В 1949 году компания заметила, что даже после введения стрептомицина и ПАСК «действительно хорошего химиотерапевтического средства против туберкулеза все еще не хватало» 8 . Внедрение новых методов в виде улучшенных питательных сред и новых экспериментальных животных позволило ускорить процедуры тестирования.Кроме того, особый метод, «метод предметного стекла», вероятно, описанный Эсперсеном (1949), разработанный в Дании и использованный LEO, позволил легко определить, убивает ли соединение туберкулезные бактерии или только тормозит рост и, что немаловажно, , дало ли это повод для отбора устойчивых вариантов. В заключение, сочетание таких методов дало LEO «реальный шанс направить исследования к успешному результату» 9 . Цель заключалась в том, чтобы изучить все органические соединения в химической коллекции компании и синтезировать производные различных соединений свинца 10 .В 1956 году это составило около 500 соединений, что привело к открытию нового фенилового эфира п-аминосалициловой кислоты («Тебамин»; см. Ниже) 11 .

Конкретные примеры работ по противотуберкулезным соединениям, включая сульфонамиды и сульфоны 1943–1944 годов и производные известных соединений свинца с 1950 по 1953 год, включая 53 производных PAS (обнаруженных в 1943 г.), 62 производных тиацетазона (обнаруженных в 1944 г. ), а также несколько производных изониазида (обнаруженных около 1950 г.) 12 .Туберкулез требует длительного лечения антибиотиками, что увеличивает вероятность выбора устойчивых вариантов. Этот аспект привлек внимание научного сообщества еще в конце 1940-х годов (Jain et al., 2008; Gradmann, 2016). LEO протестировала некоторые производные изониазида в отношении устойчивых к изониазиду вариантов Mycobacterium tuberculosis , продемонстрировав интерес LEO к проблеме устойчивости к противомикробным препаратам 13 . LEO также исследовала, снижают ли изониазид и родственное соединение никотинамид патогенный потенциал различных бактериальных организмов-мишеней, включая Klebsiella pneumoniae , Salmonella , Shigella и стафилококки в дополнение к Mycobacterium tuberculosis 14 .Эта тема привлекла внимание в последнее время из-за гипотезы о том, что такой антивирулентный эффект может не так быстро приводить к устойчивости к антибиотикам, как результат бактериостатических или бактерицидных эффектов (Rasko and Sperandio, 2010; Wright, 2014; Theuretzbacher and Piddock, 2019).

Компания также нацелена на синтез производных противотуберкулезных соединений с улучшенным сродством к легким, однако эти соединения показали слишком высокую токсичность 15 . Другое направление исследований, предложенное К.A. Jensen, сосредоточился на влиянии связывания сыворотки на активность. Особый интерес вызвали гидразиды и производные ПАВ 16 . Производное ПАВ, фениловый эфир п-аминосалициловой кислоты («Тебамин») был разработан с меньшим раздражающим действием на пациентов, чем ПАВ, и поэтому подходит для длительного химиотерапевтического лечения туберкулеза (Frederiksen et al., 1957; Tørning et al. ., 1958; Kingston, 2000; Greenwood, 2008; Jain et al., 2008). Это соединение было на рынке с 1955 по 1973 год и явилось наиболее успешным результатом работы LEO над противотуберкулезными соединениями (Jensen, 1971; Loldrup, 2014) 17 .

Химический синтез противомикробных соединений, многих дженериков, направленных на другие инфекционные заболевания, помимо туберкулеза, имел место в 1940-х и 1950-х годах. Были синтезированы три антисифилитических средства, один из которых был на рынке с 1941 по 1953 год (Loldrup, 2014) 18 . Противогрибковый эффект более 200 соединений, включая 50 новых синтетических соединений, был исследован в период с 1943 по 1953 год, но не привел к новым соединениям свинца 19 .Сульфаниламиды представляли большой интерес в начале 1940-х годов с синтезом по крайней мере 30-40 производных до 1944 года. Некоторые из них включали известные соединения (например, N’-диметилакрилсульфаниламид), тогда как другие были новыми или с неизвестной антимикробной активностью ( например, гидразид сульфаниловой кислоты). Соединения были в сотрудничестве с К. А. Дженсеном протестированы на группу бактериальных мишеней, включая анаэробные бактерии, энтерококки, E. coli , пневмококки, стрептококки и «протейные бактерии».«Некоторые результаты сначала казались многообещающими, но никаких соединений свинца обнаружено не было. 20 .

LEO провела ограниченное исследование полусинтетических производных хлортетрациклина в 1953 и 1954 гг. 21 . Архивы не содержат информации о целях и результатах этого исследования. Скорее всего, он был вдохновлен запуском компанией Pfizer в 1953 г. тетрациклина, полусинтетического продукта, полученного путем разрыва связи углерод-хлор природного соединения хлортетрациклина (Greenwood, 2008; Wright et al., 2014). Хотя естественная версия тетрациклина также была получена примерно в то же время, наблюдение, что он может быть производным от хлортетрациклина, продемонстрировало, что природные соединения могут рассматриваться как отправные точки для процесса полусинтетических открытий (Wright et al., 2014). Компания LEO продолжила это направление исследований в конце 1950-х годов после открытия компанией Beecham из Соединенного Королевства нового способа производства полусинтетических производных пенициллина из 6-аминопеницилановой кислоты.Впоследствии компания LEO представила полусинтетический мециллинам в 1972 году (Greenwood, 2008). По иронии судьбы, это исследование также первоначально привело к случайному открытию фузидовой кислоты, натурального антибиотика, который стал очень успешным продуктом для LEO с 1960 года и позже.

Поиск антибиотиков из натуральных продуктов на LEO В 1940-х и начале 1950-х годов

Участие LEO в усилиях Дании по развитию независимого производства пенициллина во время и после Второй мировой войны добавило к их деятельности исследования антибиотиков из натуральных продуктов.История пенициллина началась с того, что владелец LEO Кнуд Абильдгаард (1901–1986) спросил К. А. Йенсена в 1942 году, будет ли он заинтересован в расширении их сотрудничества, чтобы включить эту тему. В том же году Дженсен изолировал из воздуха в своей лаборатории плесень, вырабатывающую пенициллин, аналогично открытию Флеминга в 1928 году. LEO сотрудничал с К.А. Йенсеном над разработкой производственного процесса, который продолжался в секрете из-за немецкой оккупации Дании во время Второй мировой войны (Йенсен , 1971, 2002; Gotfredsen, 1991; Schrøder et al., 2008; Коццоли, 2014; Тьёрнелунд, 2016). Компания провела также исследования на предмет выявления плесневых культур, продуцирующих пенициллин. 22 . С самого начала было ясно, что синтезировать пенициллин G непросто, и компания применила ферментативный, а не химический подход к производству (Tjørnelund, 2016). Производство пенициллина в больших количествах путем ферментации стало историей успеха для LEO, которая дала важные ноу-хау для оптимизации методов культивирования для производства антибиотиков и представила компанию в качестве фармацевтического игрока на международном уровне.

В конце 1940-х и 1950-х годах был интерес к разработке солей или сложных эфиров пенициллина для преодоления проблем плохого всасывания и быстрого выведения, а также для улучшения сродства к органам, например, для легких, в то время как активность соединения не изменялась. (Гринвуд, 2008). К 1951 году в сотрудничестве с К.А. Йенсеном было протестировано пятьдесят различных эфиров пенициллина, и в 1954 году их количество увеличилось, по крайней мере, до 75 различных соединений (и,) 23 . Одним из результатов был леоциллин (бензилпенициллин, гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира) с высоким сродством к легким, который нашел применение в качестве ветеринарного продукта (Jensen et al., 1951; Шредер, 2005). Это соединение вдохновило LEO на поиск противотуберкулезных соединений с аналогичным сродством, как упоминалось ранее. 24 . Дальнейшая работа также привела к успешному маркетингу в 1956 году кальциевой соли варианта пенициллина, V-пенициллина в дополнение к сложному эфиру ампициллина в 1967 году и этерифицированной комбинации ампициллина и ингибитора бета-лактамазы в 1979 году (Gotfredsen, 1999a, б; Шредер, 2005).

В отличие от работы по пенициллину, К.А. Дженсен не участвовал в программе скрининга натуральных продуктов на антибиотики. Производство дополнительных антибиотиков, либо известных соединений по лицензии, таких как стрептомицин, либо совершенно новых соединений, было бы экономическим стимулом для сохранения загруженности завода по производству пенициллина на LEO 25 . Компания также осознавала необходимость поиска новых химиотерапевтических соединений широкого спектра действия с активностью в отношении бактериальных патогенов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину и сульфонамидам 26 .Скорее всего, M. tuberculosis и S. aureus были среди патогенов, на которые в этом отношении было обращено внимание. В письме главы бактериологического отделения LEO к Р. Г. Бенедикту из Северной региональной исследовательской лаборатории США говорилось, что компания будет заинтересована в получении штаммов бактерий, устойчивых к различным известным антибиотикам. Предварительный список содержал 30 видов или типов с ожиданием, что окончательная версия будет включать около 50 видов / типов в дополнение к штаммам бактерий и вирусов риккетсии.В 1950 или 1951 годах несколько штаммов, включая два устойчивых к пенициллину штамма Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , были заказаны из Национальной коллекции типовых культур Соединенного Королевства. и Американской коллекции типовых культур, а также Государственного института сывороток (дополнительная таблица S1) 27 . Эта стратегия напоминала исследование, которое привело к открытию неомицина в 1948/49 году лабораторией Ваксмана, и исследование, позднее проведенное Байером (Waksman and Lechevalier, 1949; Gradmann, 2016).Устойчивые к антибиотикам штаммы в целевой панели будут одновременно работать как метод дерепликации, чтобы исключить известные антибиотики из процесса поиска, и как средство для поиска новых полезных антибиотиков для устойчивых в других отношениях штаммов-мишеней. Применение антибиотиков в ветеринарии, в качестве пищевых добавок, противораковых или противовирусных препаратов ставило перед программой скрининга дополнительные задачи 28 .

Программа действовала с 1949 по 1953 год, ненадолго возродилась с 1955 по 1956 год (,).Скрининг культур, продуцирующих антибиотики, задокументирован только для первого периода, и работа 1955–1956, скорее всего, включала соединения из культур, выделенных ранее. Культуры актиномицетов и, в частности, рода Streptomyces были основным источником новых натуральных антибиотиков в течение 1940-х и 1950-х годов (). Эти соединения также составили центр программы LEO. Почва является основным резервуаром, и компания поручила проведение скрининга внешнему эксперту по почвенным микроорганизмам Гансу Лаурицу Йенсену из Государственной лаборатории культуры растений 29 .Скорее всего, Х.Л. Дженсен был вовлечен из-за того, что «проблема правильной идентификации (по моему мнению, производящих антибиотики культур Streptomyces ) имеет большое значение для исследователей, которые подают заявки на патенты на процесс или продукт» (Бенедикт, 1953). Действительно, как описано в американской компании Pfizer, «каждый вид был исследован и зарегистрирован ботаниками, чья научная дисциплина включала изучение почвенных микроорганизмов» (Daemmrich, 2009).

В скрининге Jensen использовались бактерии-мишени с низким патогенным потенциалом.Лаборатория биологического контроля LEO также провела первоначальный скрининг с использованием B. subtilis , E. coli , Sarcina sp., S. aureus и грибка C. albicans в качестве целевых культур. Наконец, лаборатория бактериологических исследований использовала панель-мишень из 10–15 патогенных микроорганизмов. Тесты проводились на агаровых средах в лаборатории Дженсена и на жидких средах в бактериологическом отделении LEO, что привело к разным результатам. По этой причине LEO повторно протестировала изоляты на ингибирование бактериальных патогенов, а бактериологическое отделение перешло на агаризованную среду для определения антимикробной активности.Однако многие микроорганизмы-мишени требовали определенных условий роста и не могли культивироваться вместе на чашках с агаром. Кроме того, соображения безопасности ограничивали объем работы с патогенными культурами. Эта ситуация привела уже к 1951 году в узкое место, поскольку было невозможно тестировать еженедельно три культуры, продуцирующие антибиотики, на 20 различных средах, как предполагалось изначально. Это ограничивало количество возможных штаммов-мишеней. Критерии для их отбора включали важную патогенную роль, легкость культивирования и не слишком опасную работу.Если образец дал положительный результат для выбранной бактерии, будут проверены другие виды 30 . Это сделало важным, чтобы целевые штаммы, используемые для скрининга, были репрезентативными для представляющих интерес клинических микроорганизмов. Этот опыт не был уникальным для LEO, и современный «извлеченный урок… (был)… что вещества, которые можно найти с помощью данного метода скрининга, не обязательно наиболее эффективны против цели экрана» (Lechevalier, 1980). Цель поиска наилучшего целевого штамма была предвестником стандартизации тестирования на антибиотики, хотя основной толчок в этом отношении исходил от определения устойчивости к антибиотикам (Gradmann, 2013).

Возможно, из-за этого узкого места компания ограничила дальнейшую работу в 1952 году уже выбранными соединениями. Один или два химика с гормональной фабрики LEO работали до 1956 года над 32 антибиотиками, которые прошли первоначальные испытания: четыре соединения были проанализированы в 1950 году, три — в 1951 году, 13 — в 1952–1953 годах и 12 — в 1955–1956 годах 31 . Химики одновременно работали над гепарином и адренокортикотропным гормоном (Schrøder et al., 2008) 32 . Это демонстрирует опыт компании в области характеристики биологических соединений, направление работы, отличавшееся от синтетической химии, проводимой в химической исследовательской лаборатории.Анализы включали определение точки плавления, оптического вращения, поглощения УФ-излучения, токсичности, антимикробного спектра и эксперименты по терапии животных (дополнительная таблица S2) 33 . В девяти случаях соединения сравнивали с известными антибиотиками с помощью хроматографического анализа, метода, обычно используемого в то время для этой цели (McGraw, 1976). В конце концов, все соединения были отложены, как правило, из-за того, что они либо уже были известны, либо проявляли токсичность, либо некоторые организмы-мишени были устойчивыми — все это хорошо известные препятствия в программах скрининга антибиотиков.

В программе производства натуральных антибиотиков участвовали несколько лабораторий и отделов компании. Бактериологическое отделение проверило ингибирующую активность культур, продуцирующих антибиотики, в отношении патогенных бактерий-мишеней. Исследовательская лаборатория завода по производству пенициллина оптимизировала условия для производства антибиотиков путем тестирования различных сред, мутагенеза штамма-продуцента или добавления предшественников антибиотиков в питательную среду 34 . Химики гормонального завода очищали и проводили физико-химические анализы антибиотиков.Наконец, лаборатория биологического контроля на заводе пенициллина провела тестирование ингибирующей активности в отношении в основном непатогенных бактерий, а биологический отдел участвовал в анализах токсичности 35 . В заключение, экспертиза компании включала микробиологические и биотехнологические аспекты, очистку органических соединений и знания в области аналитической и синтетической химии. Эта ситуация отличалась от ситуации, описанной для Bayer, где в отделе разработки лекарств компании Bayer не было ни одного микробиолога в 1950-х годах (Gradmann, 2016).

Аргументы в пользу интуиции: открытие фузидовой кислоты в 1960 г.

Эмпирический характер программ поиска антибиотиков из натуральных продуктов в конце 1940-х — начале 1950-х годов иллюстрируется следующим примером: «Это был глупо-простой проект: собрать образцы почвы. выложите их, выделите актиномицеты, протестируйте их на антибиотическую активность против непатогенных штаммов микобактерий и надейтесь, что вы найдете что-то, что будет активным против патогенных штаммов »[Лешевалье (1980), вспоминая свои исследования в конце 1940-х годов в лаборатории Салмана Ваксмана ].Кроме того, высокая вероятность повторного открытия известных соединений вызвала необходимость в больших программах поиска. Культуры актиномицетов, продуцирующие наиболее часто встречающийся антибиотик, стрептотрицин, встречаются в природе с частотой около 10%, что соответствует частоте 12,5% микроорганизмов с антимикробной активностью, обнаруженным Эли Лилли с 1949 по 1959 год (; Baltz, 2007). . Культуры актиномицетов, продуцирующих другие антибиотики, встречаются с меньшей частотой, и, соответственно, для их обнаружения необходимы более крупные скрининги (Baltz, 2007, 2008).Для Eli Lilly общее количество штаммов, проверенных в течение трех десятилетий, составило 1 000 000 изолятов, а для лабораторий Abbott к середине 1990-х гг. Было выделено около 400 000 (Katz and Baltz, 2016). Количество изолятов с антимикробной активностью, полученных с помощью LEO, было почти в 100 раз меньше по сравнению с Eli Lilly (). Нет информации о количестве образцов окружающей среды (почвы), исследованных LEO и сотрудником Государственной лаборатории культуры растений, но оно определенно было намного меньше, чем 10 000 образцов, исследованных Эли Лилли в 1949–1959 гг., И 100 000 образцов, исследованных Pfizer. в конце 1940-х годов (Kahn, 1975; Greenwood, 2008; Daemmrich, 2009).

ТАБЛИЦА 3

Сравнение результатов скрининга натуральных продуктов на антибиотики, проведенных Eli Lilly и LEO 1949–1959 гг. a .

Количество Eli Lilly LEO
Образцы почвы 10,000 Нет данных
Исследованные микроорганизмы 200000 Нет данных
Микроорганизмы с антимикробной активностью 25000 300
Количество проанализированных соединений 300 32
Количество соединений, поступающих на рынок 3 0

Результат По результатам скрининга, проведенного Pfizer и Eli Lilly, на рынке был представлен только один (окситетрациклин) и три (два из них эритромицин и ванкомицин) антибиотиков, и неудивительно, что ограниченные усилия LEO в первой половине 1950-х годов ни к чему не привели.Если сравнить скрининг в LEO с работой двух других небольших исследовательских подразделений того времени, лаборатории ETH в Швейцарии и лаборатории Салмана Ваксмана в Университете Рутгерса, то отрицательные результаты для LEO и ETH были схожими, но противоположными результатам Лаборатория Ваксмана. Последние, однако, начали свою работу намного раньше, что привело к открытию нескольких антибиотиков-актиномицетов, четыре из которых нашли практическое применение: актиномицин (рак), стрептомицин (туберкулез), неомицин (напр.g., туберкулез) и кандицидин (противогрибковое). Во всех трех случаях основное внимание уделялось антибиотикам от актиномицетов, но большинство низко висящих плодов исчезли к тому времени, когда LEO и ETH начали свою работу (Ettlinger, 1980; Lechevalier, 1980).

Интересно, что в отношении натуральных антибиотиков компания LEO в начале 1950-х годов искала возможности, когда это было возможно. В одном примере компания участвовала в расследовании, которое явилось предшественником концепции открытых инноваций; концепция, которая недавно стала популярной среди фармацевтических компаний, включая LEO Pharma (Nilsson and Felding, 2015).В конфиденциальном письме от 1951 года описывается потенциальное сотрудничество между компанией и врачом, который обнаружил культуру актиномицетов, производящую антибиотик без токсичности, но с относительно сильной ингибирующей активностью in vivo против Mycobacterium tuberculosis с использованием морских свинок в качестве экспериментальной модели. . Соединение не было выделено, поэтому его химический состав и структура были неизвестны. Были признаки того, что он не напоминал известные химиотерапевтические антибиотики того времени.Компания будет стремиться воспроизвести эти результаты и в случае положительного результата проведет дальнейшие исследования для изучения возможностей производства антибиотика в количествах для использования в химиотерапевтическом лечении больных туберкулезом человека. В случае положительного исхода врача интересовала компания LEO, производящая препарат на основании лицензии 36 . Скорее всего, результаты не подтвердили эту перспективу, и никакие другие документы в архиве не относятся к этому делу.

Другим примером поиска потенциального случайного открытия было тестирование продуцирующей антибиотики культуры, случайно полученной из лабораторных условий, но снова безрезультатно. 37 .

Наконец, успех пришел с открытием фузидиевой кислоты в 1960 году, случайным результатом работы над полусинтетическими β-лактамами примерно в это время (Rolinson, 1998; Kingston, 2000; Bud, 2007; Greenwood, 2008). В этом подходе использовались производные от плесени пенициллин-разлагающие ферменты для получения основного соединения пенициллина, 6-аминопеницилановой кислоты, в качестве основного строительного блока.Просматривая каталог культур плесени из голландской коллекции, они обнаружили штамм Fusidium coccineum (ныне Acremonium fusidioides ), организм, о котором они раньше не слышали. Они решили «очень ненаучно купить его — просто из-за сходства названия с Fusarium » — организмов, которые они уже использовали (цитата из Gotfredsen, 1997; событие также описано Greenwood, 2008). Тестирование штамма на выработку антибиотиков привело к открытию фузидовой кислоты, антистафилококкового соединения, которое остается важным источником дохода для LEO (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008; Фернандес, 2016). Открытие было своевременным из-за современных проблем в больницах с устойчивым к антибиотикам S. aureus (Schrøder et al., 2008).

Поучительно, что первый по-настоящему успешный успех LEO пришел, когда они исследовали антибиотический потенциал одного рода плесневых грибов, который ранее не тестировался, хотя родственные соединения, гельволовая кислота и цефалоспорин Р1, продуцируемые другими видами плесневых грибов, были обнаружены намного раньше, в 1943 году и 1951 (Ritchie et al., 1951; Chain et al., 1953; Бертон и др., 1956). Поиск новых антибиотиков среди таксономических групп плохо охарактеризованных микроорганизмов остается одной из стратегий программ скрининга сегодня, и открытие тейксобактина является одним из многих примеров (Peláez, 2006; Aminov, 2010, 2017; Lewis, 2013, 2015; Genilloud, 2014; Ling et al., 2015). Однако интуитивная прозорливость не гарантировала никаких последующих открытий, и дальнейшие поиски плесневых грибов, продуцирующих антибиотики, были безуспешными, как описал ученый, принимавший участие в работе (А.Кьёллер, личное сообщение). Поскольку штамм, продуцирующий фузидиевую кислоту, был выделен из экскрементов обезьян в Японии, аналогичные экскременты из местного зоологического сада в Копенгагене были источником исследования в дополнение к образцам почвы из различных мест в Дании и за рубежом. В течение пары лет тестирование включало тысячи штаммов, но это привело только к соединениям, которые были либо уже известны, либо слишком токсичны. Антибиотики, связанные с актиномицетами, не рассматривались в этой программе скрининга.LEO продолжала работать над антимикробными соединениями в конце 1960-х и 1970-х годах и сообщила о нескольких новых соединениях натуральных продуктов из культур Streptomyces или плесневых грибов, но дальнейшие исследования и разработки, похоже, не проводились (Gotfredsen and Vangedal, 1965; Von Daehne et al. , 1969; Gotfredsen et al., 1970). Компания в конечном итоге потеряла интерес к антибиотикам в 1980-х годах, хотя фузидиевая кислота производится и сегодня.

Заключение

В этом исследовании исследуется множество стратегий, использованных в 1940-х и 1950-х годах для поиска новых природных, полусинтетических и синтетических соединений антибиотиков.Интересно, что LEO была относительно небольшой фармацевтической компанией. Кроме того, владелец с 1940 по 1986 год Кнуд Абильдгаард стремился быстро получить рыночные результаты своих исследований. Это давало меньше возможностей для более крупных стратегических усилий по сравнению с многочисленными более мелкими проектами. Хотя Абильдгаард не имел фармацевтического или химического образования, он, тем не менее, получил обширные фармацевтические знания (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008). В совокупности эти обстоятельства позволили LEO сохранить гибкость в стратегиях исследований и разработок противомикробных препаратов.

Исследования синтетических антибиотиков, солей и сложных эфиров пенициллина выиграли от сотрудничества с К. А. Дженсеном, когда он тестировал антимикробную активность, организовывал клинические испытания и вносил существенный вклад в качестве консультанта. Он и другие консультанты также участвовали в регулярных встречах с руководством LEO. Эти встречи завершались ужинами, которые также служили инкубаторами для профессионального взаимодействия и даже дружбы и тем самым выполняли роль основы знаний и идей, которые хорошо послужили LEO в их исследованиях (Jensen, 1971).Важность этого типа «привилегированных отношений сотрудничества с клиническими исследователями» хорошо согласуется с выводами, сделанными Рон-Пуленк в ходе исследования противораковых препаратов в 1970-х годах (Quirke, 2014).

Интересно, что в работе над натуральными антибиотиками участвовал сотрудник, Х.А. Дженсен, который выполнял только вспомогательную роль. Эта ситуация не слишком отличалась от исследования, которое привело к открытию хлорамфеникола. «В 1943 году, без сомнения, будучи осведомленными о работе, которую Ваксман выполнял в Rutgers, но еще не желая направлять ресурсы компании в неопределенную область исследований, Parke, Davis and Co.в Детройте предоставил средства Полу Буркхолдеру, профессору ботаники Eaton в Йельском университете, для проверки образцов почвы на наличие микроорганизмов, продуцирующих вещества с антибиотической активностью »(Greenwood, 2008, стр. 219). Точно так же LEO применила осторожный подход, поскольку, по крайней мере, химический анализ этих соединений занимал относительно ограниченное время в течение всего исследовательского времени (и).

В целом, работа LEO позволила решить проблемы того времени, связанные с поиском новых антибиотиков. Сюда входит необходимость более точного нацеливания на патогены.Это было целью скрининга противомикробных соединений в отношении M. tuberculosis и поиска соединений с локальной активностью, например, с улучшенным сродством к легким. Кроме того, поиск включал соединения, влияющие на устойчивые к антибиотикам мишени и / или на вирулентность, а не на выживаемость. Кроме того, открытие фузидиевой кислоты стало наградой за тестирование микроорганизмов, которые ранее не были хорошо изучены. Наконец, был пример открытых инноваций, механизма управления, который поддерживает открытия путем поиска за пределами параметров поиска, установленных компанией.Все эти подходы так или иначе используются в процессе открытия антибиотиков сегодня (Peláez, 2006; Baltz, 2008; Aminov, 2010, 2017; Rasko and Sperandio, 2010; Lewis, 2013, 2015; Genilloud, 2014). .

Вклад авторов

JL разработал исследование, выполнил исследование и написал рукопись.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Благодарности Университет Копенгагена, за информацию об открытии фузидовой кислоты, доктор Мартин А. Хансен за информацией о бактериальных штаммах в LEO Pharma, профессор, доктор Нильс Хёби, факультет иммунологии и микробиологии Копенгагенского университета, за информацией о К.А. Йенсену, профессору д-ру Троелсу Лиллебэку из Государственного института сывороток, Копенгаген, за предоставление доступа к архиву журнала SSI и доценту д-ру Яну Педерсену из Института Саксо в Копенгагенском университете за ценные комментарии к первоначальной версии рукописи. . Наконец, я хотел бы поблагодарить двух рецензентов за несколько важных комментариев и предложений. Это исследование не получало какого-либо специального гранта от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.

Ссылки

  • Абуэлхассан Ю., Гаррисон А. Т., Янг Х., Чавес-Риверос А., Берч Г. М., Хьюигенс Р. В. (2019). Недавний прогресс в программах, основанных на натуральных продуктах, направленных на борьбу с устойчивостью к антибиотикам и их толерантностью. J. Med. Chem. 62 7618–7642. 10.1021 / acs.jmedchem.9b00370 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аминов Р. (2017). История открытия противомикробных препаратов: основные классы и влияние на здоровье. Biochem. Pharmacol. 133 4–19. 10.1016 / j.bcp.2016.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аминов Р. И. (2010). Краткая история эпохи антибиотиков: извлеченные уроки и задачи на будущее. Фронт. Microbiol. 1: 134 10.3389 / fmib.2010.00134 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Anon. (1958). Федеральная торговая комиссия США, Экономический отчет о производстве антибиотиков. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США. [Google Scholar]
  • Бальц Р.Х. (2007). Противомикробные препараты от актиномицетов: назад в будущее. Микроб 2 125–131. [Google Scholar]
  • Бальц Р. Х. (2008). Возрождение антибактериальных открытий актиномицетов. Curr. Opin. Pharmacol. 8 557–563. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бенедикт Р. Г. (1953). Антибиотики, вырабатываемые актиномицетами. Botan. Сборка 15 229–314. [Google Scholar]
  • Bud R. (2007). Пенициллин. Триумф и трагедия. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.[Google Scholar]
  • Бертон Х. С., Абрахам Э. П., Кардуэлл Х. М. Э. (1956). Цефалоспорин Р 1 и гельволовая кислота. Biochem. J. 62 171–176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Чейн Э., Флори Х. У., Дженнингс М. А., Уильямс Т. И. (1953). Гельволовая кислота, антибиотик, производимый Aspergillus fumigatus . mut. helvola Yuill. Brit. J. Exp. Патол. 24 108–119. [Google Scholar]
  • Коццоли Д. (2014). Пенициллин и европейский ответ на послевоенную гегемонию Америки: случай LEO-пенициллина. Hist. Technol. 30 83–103. [Google Scholar]
  • Дэммрих А. (2009). Синтез микробами или химиками? Фармацевтические исследования и производство в эпоху антибиотиков. Hist. Technol. 25 237–256. [Google Scholar]
  • Эсперсен Э. (1949). Морфологические исследования нормального роста штамма туберкулеза человека и влияния на него некоторых антибактериальных веществ. Acta Pathol. Сканд. 26 год 178–204. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эттлингер Л.(1980). «Военное исследование пенициллина в Швейцарии и скрининг антибиотиков», в «История антибиотиков». Симпозиум , изд. Параскандола Дж. (Мэдисон, Висконсин: Американский институт истории фармации;), 57–67. [Google Scholar]
  • Фернандес П. (2016). Фузидовая кислота: ингибитор фактора удлинения бактерий для перорального лечения острых и хронических стафилококковых инфекций. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 6: a025437. 10.1101 / cshperspect.a025437 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fox G.Дж., Шааф Х. С., Мандалакас А., Чиаппини Э., Зумла А., Марэ Б. Дж. (2017). Предотвращение распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и защита контактов заразных больных. Clin. Microbiol. Заразить. 23 147–153. 10.1016 / j.cmi.2016.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фредериксен Э., Дженсен К. А., Морч П., Тайбринг Л. (1957). Тебамин: производное п-аминосалициловой кислоты; уровни в крови, абсорбция и выведение после перорального приема. Acta Pharmacol.Toxicol. 14 58–66. [PubMed] [Google Scholar]
  • Genilloud O. (2014). Возрождающаяся роль микробных натуральных продуктов в открытии антибиотиков. Ant. Леу. 106 173–178. [PubMed] [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1991). Пенициллин 50 грн. En beretning om en af ​​medicinhistoriens store opdagelser. Помет Лёвенса. Сообщить. 23 149–165. [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1997). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Fucidin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик.[Google Scholar]
  • Готфредсен В. О., Вангедал С. (1965). Триходермин, новый сесквитерпеновый антибиотик. Acta Chem. Сканд. 19 1088–1102. 10.3891 / acta.chem.scand.19-1088 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О., Вангедал С., Томас Д. У. (1970). Циклогептамицин, новый пептидный антибиотик. Определение структуры масс-спектрометрией. Тетраэдр 26 год 4931–4946. 10.1016 / s0040-4020 (01)

    -x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Gotfredsen W.О. (1999a). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Pondocillin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик. [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1999b). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Sultamicillin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик. [Google Scholar]
  • Градманн К. (2013). Деликатные вопросы: Всемирная организация здравоохранения и тестирование устойчивости к антибиотикам, 1945-1975 гг. Soc. Hist. Med. 26 год 555–574. [Google Scholar]
  • Градманн К. (2016). Новое изобретение инфекционного заболевания: устойчивость к антибиотикам и разработка лекарств в компании Bayer 1945-1980 гг. Med. Hist. 60 155–180. 10.1017 / мдх.2016.2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гринвуд Д. (2008). Противомикробные препараты. Хроника триумфа медицины двадцатого века. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. [Google Scholar]
  • Høiby N. (2000). «Der er to slags forskere, de positive or de negative», в Min Bedste Lærer , ed. Риис Дж. (Копенгаген: Gyldendalske Boghandel, Nordisk Forlag A / S Copenhagen;), 116–128. [Google Scholar]
  • Хёиби Н.(2016). Кай Адольф Йенсен, профессор в области патологии. Библиотека для Læger 208 344–361. [Google Scholar]
  • Джайн С. К., Ламичхане Г., Ниммагадда С., Помпер М. Г., Бишай В. Р. (2008). Лечение туберкулеза антибиотиками: старые проблемы, новые решения. Микроб 3 285–292. [Google Scholar]
  • Дженсен К. (2002). Bekæmpelse af Infektionssygdomme — Statens Serum Institut 1902–2002. Копенгаген: Найт Нордиск Форлаг Арнольд Буск. [Google Scholar]
  • Дженсен К.А. (1971). Fabrikejer Knud Abildgaard 70 евро. Медицинский Форум 23/24 16–19. [Google Scholar]
  • Дженсен К. А., Драгстед П. Дж., Киэр И., Нильсен Э. Дж., Фредериксен Э. (1951). Леоциллин (бензилпенициллин-β-диэтиламиноэтилэстергидрохлорид). Acta Pathol. Microbiol. Сканд. 28 год 407–414. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кан Э. Дж., Младший (1975). Все за столетие. Первые 100 лет Eli Lilly and Company. Индианаполис, Индиана: Эли Лилли и компания.[Google Scholar]
  • Кейн Дж. Х., Финли А. С., Собин Б. А. (1950). Противомикробные средства из природных источников. Ann. N.Y. Acad. Sci. 53 226–228. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кац Л., Бальц Р. Х. (2016). Открытие натуральных продуктов: прошлое, настоящее и будущее. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 43 год 155–176. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кавана Ф., Херви А., Роббинс В. Дж. (1951). Антибиотические вещества из базидиомицетов: VII. Pleurotus mutilus (фр.) sacc. и Pleurotus Passengerianus Pilat. Proc. Natl. Акад. Sci. США 37 570–574. 10.1073 / pnas.37.9.570 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Кешавджи С., Фармер П. Э. (2012). Туберкулез, лекарственная устойчивость и история современной медицины. N. Engl. J. Med. 367 931–936. 10.1056 / NEJMra1205429 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kingston W. (2000). Антибиотики, изобретения и инновации. Res. Политика 29 679–710.[Google Scholar]
  • Лешевалье Х. А. (1980). «Поиск антибиотиков в университете Рутгерса» в «История антибиотиков». Симпозиум , изд. Параскандола Дж. (Мэдисон, Висконсин: Американский институт истории фармации;), 113–123. [Google Scholar]
  • Льюис К. (2013). Платформы для открытия антибиотиков. Nat. Rev. Drug Dis. 12 371–387. [PubMed] [Google Scholar]
  • Льюис К. (2015). Проблемы открытия антибиотиков. Микробное мытье.D. C. 10 363–369. [Google Scholar]
  • Линг Л. Л., Шнайдер Т., Пиплс А. Дж., Сперинг А. Л., Энгельс И., Конлон Б. П. и др. (2015). Новый антибиотик убивает патогены без обнаруживаемой резистентности. Природа 517 455–459. 10.1038 / природа14303 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Loldrup H.-O. (2014). Dansk Medicin. Historien om de Danske Medicinfabrikker. Копенгаген: Loldrups forlag. [Google Scholar]
  • МакГроу Д.Дж. (1976). Эра открытия антибиотиков (1940-1960): ванкомицин как образец эпохи. Кандидат наук. Тезис. Университет штата Орегон, США, Юджин, штат Орегон. [Google Scholar]
  • Нильссон Н., Фелдинг Дж. (2015). Платформа открытых инноваций для стимулирования фармацевтического сотрудничества: оценка внешних соединений на предмет желаемой биологической активности. Future Med. Chem. 7 1853–1859 гг. 10.4155 / fmc.15.122 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пелаэс Ф. (2006). Историческая доставка антибиотиков из микробных натуральных продуктов — может ли история повториться? Biochem.Pharmacol. 71 981–990. 10.1016 / j.bcp.2005.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Куинн Р. (2009). Более широкий спектр: история исследований и разработок антибиотиков. Кандидат наук. Диссертация. Университет Урбаны-Шампейн, Урбана, Иллинойс. [Google Scholar]
  • Quirke V. (2014). Ориентация на американский рынок лекарств, ок. 1950-1970-е: сравнение ICI и Rhône-Poulenc. Бык. Hist. Med. 88 654–696. 10.1353 / bhm.2014.0075 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Рэпер К.Б. (1952). Десятилетие антибиотиков в Америке. Mycologia 44 год 1–59. [Google Scholar]
  • Раско Д. А., Сперандио В. (2010). Стратегии антивирулентности для борьбы с болезнями, опосредованными бактериями. Nat. Rev. Drug Discovery. 9 117–128. 10.1038 / nrd3013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ричи А. К., Смит Н., Флори Х. У. (1951). Некоторые биологические свойства цефалоспорина Р 1 . руб. J. Pharmacol. 6: 430. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ролинсон Г.Н. (1998). Сорок лет исследований β-лактама. J. Antimicrob. Chemother . 41 год 589–603. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шредер П. (2005). Fra løveapotekets kemiske fabrik til LEO Pharma A / S. Териака 36 27–118. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шредер П., Киркегаард Х., Холмстад Д. (2008). Leo Pharma 1908-2008. Баллеруп: LEO Pharma. [Google Scholar]
  • Сильвер Л. Л. (2011). Проблемы открытия антибактериальных средств. Clin. Microbiol Rev. 24 71–109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Spellberg B. (2014). Будущее антибиотиков. Центр интенсивной терапии 18: 228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Таннер Л., Денти П., Виснер Л., Уорнер Д. Ф. (2018). Проникновение и метаболизм лекарств в Mycobacterium tuberculosis : приоритет местного воздействия в качестве важного критерия при разработке новых противотуберкулезных препаратов. IUBMB Life 70 926–937. 10.1002 / iub.1866 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Temin P.(1979). Технологии, регулирование и структура рынка в современной фармацевтической промышленности. Bell J. Econ. 10 429–446. [Google Scholar]
  • Теуретцбахер У., Пиддок Л. Дж. В. (2019). Нетрадиционные антибактериальные терапевтические возможности и проблемы. Cell Host Micr. 26 год 61–72. 10.1016 / j.chom.2019.06.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тьёрнелунд Х. (2016). Da det Frelsende кружка Kom til København. En Videnskabs og Teknologihistorisk Afhandling om Udviklingen af ​​den Første Danske Penicillin Fra 1942 — 1959. Кандидат наук. Диссертация, Университет Роскилле, Роскилле. [Google Scholar]
  • Торнинг К., Йенсен К. А., Киэр И. (1958). Клинические исследования Тебамина. Acta Tuberc. Сканд. 35 год 87–100. [Google Scholar]
  • Умедзава Х., Кондо С., Меда К., Оками Й., Окада Т., Такеда К. (1967). Индекс антибиотиков из актиномицетов. Государственный колледж, Пенсильвания: University Park Press. [Google Scholar]
  • Фон Дэне В., Готфредсен В. О., Тайбринг Л., Шаумбург К. (1969). Новые антибиотики, содержащие 1,2-дитиоло [4,3-b] пиррольную кольцевую систему. J. Antibio. 22 233–236. 10.7164 / антибиотики. 22.233 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ваксман С. А., Лешевалье Х. А. (1949). Неомицин, новый антибиотик, активный против стрептомицин-резистентных бактерий, включая туберкулезные организмы. Наука 109 305–307. 10.1126 / science.109.2830.305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ваксман С. А., Лешевалье Х. А. (1953). Актиномицеты и их антибиотики. Балтимор: Компания Уильямс и Уилкинс.[Google Scholar]
  • Райт Г. Д. (2014). Что-то старое, что-то новое: пересмотр натуральных продуктов при открытии антибиотиков. Кан. J. Microbiol. 60 147–154. 10.1139 / cjm-2014-0063 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райт П. М., Сипл И. Б., Майерс А. Г. (2014). Возрастающая роль химического синтеза в открытии антибактериальных лекарств. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 53 8840–8869. 10.1002 / anie.201310843 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Разнообразный поиск синтетических, полусинтетических и натуральных продуктовых антибиотиков с 1940-х по 1960 год на примере небольшого фармацевтического игрока

Front Microbiol.2020; 11: 976.

Кафедра ветеринарии и зоотехники, факультет здравоохранения и медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания

Отредактировал: Рустам Аминов, Университет Абердина, Соединенное Королевство

Рецензировал: Мартин Звама, Осака Университет, Япония; Джед Ф. Фишер, Университет Нотр-Дам, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Противомикробные препараты, резистентность и химиотерапия» журнала Frontiers in Microbiology

Поступила в редакцию 24 февраля 2020 г .; Принята в печать 23 апреля 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.
Дополнительные материалы

GUID: 53A46B98-54DC-42B5-8A4D-39441FFC38F4

GUID: 2A359A8E-F01F-4E64-88F5-3771FF258F85

GUID: 94B61E327CB-D F327CB-D F327C09

1940-е и 1950-е годы были свидетелями разнообразных поисков не только натуральных антибиотиков, но также синтетических и полусинтетических соединений. Этот обзор пересматривает эту эпоху на примере исследования датской фармацевтической компании LEO Pharma.LEO приняла стратегию поиска синтетических антибиотиков против конкретных бактериальных патогенов, в частности Mycobacterium tuberculosis , что привело к открытию нового производного известного лекарства. Работа над пенициллином во время и после Второй мировой войны привела к разработке связанных солей / сложных эфиров и поиску новых натуральных антибиотиков. Первоначально это не привело к появлению новых, пригодных для продажи соединений, но завершилось счастливым открытием фузидовой кислоты, антибиотика, используемого для лечения инфекций, вызываемых Staphylococcus aureus , в 1960 году.Процесс открытия включал современные подходы, такие как открытые инновации; нацеливание на конкретные патогены и / или определенные органы пациента; изучение влияния антимикробных соединений на вирулентность бактерий, а также на варианты, устойчивые к антибиотикам, и поиск продуцентов антибиотиков среди микроорганизмов, которые ранее не были хорошо изучены. Этой деятельности способствовало сотрудничество с известным датским клиническим микробиологом К. А. Йенсеном, а также опыт компании в технологиях ферментации, химическом синтезе и очистке биоактивных соединений из органических материалов.

Ключевые слова: антибиотик , противомикробное соединение, LEO Pharma, скрининг, туберкулез

Введение

Этот обзор охватывает 1940-е и 1950-е годы, которые засвидетельствовали золотой век открытий природных антибиотиков () с американской фармацевтической промышленностью в качестве основного источника. главный игрок (Anon, 1958; McGraw, 1976; Temin, 1979; Greenwood, 2008). Американские производители натуральных антибиотиков в то время включали Abbott, American Cyanamid (Lederle), American Home Products, Bristol-Myers, Commercial Solvents Corporation, Eli Lilly, Merck, Olin Mathieson, Parke-Davis, Penick, Pfizer и Upjohn (Anon , 1958).Они представляли собой смесь холдинговых и фармацевтических компаний с диверсифицированной линейкой фармацевтических продуктов. Крупномасштабные эмпирические программы скрининга антибиотиков из натуральных продуктов составляли важную деятельность для некоторых из этих компаний в то время, но для некоторых из них эмпирические поиски были временным отклонением от исследований, основанных на синтетической органической химии (Daemmrich, 2009).

ТАБЛИЦА 1

Основные этапы открытия синтетических и натуральных антибиотиков 1943–1960 гг. С указанием их применения против туберкулеза.

(n, n, i) 9 0065
Класс продукта / соединение (пример) Применение Discovery a
Парааминосалициловая кислота (PAS) Туберкулез 1943 (s, i / p)
Аминогликозиды (стрептомицин) Туберкулез 1943 (n, p)
Циклопептиды (бацитрацин) 1943 (n, p)
Тиосемикарбазон (тиосемикарбазон) Туберкулез 1944 (s, i)
Нитрофураны (нитрофурантоин) 1944 (s, i)
Цефалоспорины 1945 (n, p)
хлорамфениловые кислоты (хлорамфенол) 1945 (n, i)
Тетрациклины (хлортетрациклин) 1945 (n, i)
Циклопептиды (полимиксины) 1946 (n, i)
Диаминопиримидины (триметоприм) 1947/1956 b (s, i)
Макролиды (эритромицин 54) 1942/1950 b (n, i / p)
Изониазид Туберкулез Примерно 1950 (s, i)
Плевримутилин 1951 (n, p)
Производное никотинамида (пиразинамид) Туберкулез 1952 (s, i)
Стрептограмины 1953 (n, i)
Гликопептиды (ванкомицин)
Нитроимидазолы (метронидазол) 1953/1957 b (н / с, в / б)
Циклосерин Туберкулез 1954 (н, и)
Аминокумарин (новобиоцин) 1955 (n, i)
Рифамицины Туберкулез 1957 (n, i)
Фузидовая кислота i)

Подход к открытию природных антибиотиков был прост и заключался в скрининге в первую очередь почвенных микроорганизмов на различных агаризованных средах на антагонизм по отношению к выбранным организмам-мишеням: платформа Ваксмана (Аминов, 2010; Льюис, 2013; Райт, 2014; Katz and Baltz, 2016), хотя с начала 1950-х годов Эли Лилли предпочитал скрининги с жидкими культурами (McGraw, 1976).Такие эмпирические исследования включали соединения, молекулярная природа которых была неизвестна на момент открытия, и их последующая очистка, структурная характеристика и изучение механизма действия часто были сложным процессом. Решение о том, исчерпал ли скрининг возможности, вероятно, зависело от того момента, когда стоимость отказов и ложных выводов превысила лимит экономических или других ограничений, установленных компанией. Неудачи были обычным явлением только время от времени, перемежающимся редкими открытиями, которые привели к маркетингу нового продукта.В одной публикации 1950 г. говорилось, что «… основная цель состоит в том, чтобы провести различие между уже известными антибиотиками, которые малоинтересны, и новыми антибиотиками, которые не представляют особого интереса, и новыми антибиотиками, которые могут найти применение в химиотерапии. По нашему опыту, большая часть почвенных организмов, продуцирующих антибиотики, которые выживают при первоначальном бактериологическом скрининге, здесь уничтожается … после скрининга нескольких сотен тысяч почвенных микроорганизмов одному необычайно повезло, если один или два организма продолжают представлять интерес »(Kane et al., 1950).

Тем не менее, часто преобладал оптимистический подход: «Повсюду поисковики говорят:« Если это может случиться однажды, конечно, это может повториться »» (Raper, 1952). Гринвуд (2008) также упоминает «сильное волнение того времени» (стр. 225), а Р.Г. Бенедикт, который участвовал в программе открытия антибиотиков в Северной региональной исследовательской лаборатории в Иллинойсе, отметил, что «открытие этих агентов стимулировало развитие мира». надеюсь, что другие антагонистические штаммы, еще не обнаруженные среди актиномицетов, могут предоставить дополнительные полезные инструменты »(Benedict, 1953).иллюстрирует высокую степень открытия до 1965 г. новых соединений в этой области, а также высокую долю случаев с описанными химическими составами или структурами. С 1960-х годов стало очевидно, что возможности для поиска новых рыночных соединений с помощью платформы Ваксмана исчерпаны. Низко висящие плоды исчезли (Quinn, 2009; Greenwood, 2008; Silver, 2011; Lewis, 2013, 2015; Wright, 2014). Эмпирические исследования таких соединений актуальны и сегодня, поскольку многие из первоначальных недостатков уже устранены.Эти недостатки включают риск повторного открытия, устойчивость к антибиотикам, отсутствие методологии культивирования бактерий, продуцирующих антибиотики, поддержание их стабильности для производства антибиотиков, сложные химические структуры и лабильность соединений, требующих специального оборудования и опыта для очистки и определения характеристик (Peláez, 2006; Аминов, 2010,2017; Silver, 2011; Lewis, 2013,2015; Genilloud, 2014; Spellberg, 2014; Wright, 2014; Katz, Baltz, 2016; Abouelhassan et al., 2019).Что касается устойчивости к антибиотикам, интервал времени между введением и первым наблюдением устойчивости варьировался почти сразу, как в случае устойчивого к пенициллиназе Staphylococcus aureus , в то время как в других случаях, таких как устойчивость к ванкомицину у энтерококков, потребовалось несколько лет (Silver, 2011 ). Интересно, что наличие устойчивых к антибиотикам S. aureus в условиях больниц послужило стимулом для поиска новых антибиотиков уже в начале 1950-х годов (McGraw, 1976; Gradmann, 2016).Этот вопрос стал еще более важным позже, когда в 1960-х годах были введены полусинтетические пенициллины, не чувствительные к пенициллиназам, в качестве примера (Greenwood, 2008; Aminov, 2010; Gradmann, 2016).

В течение 1930-х и в начале 1940-х годов фармацевтическая промышленность синтезировала сульфаниламиды и сульфоны для получения соединений с улучшенными антимикробными, фармакологическими и токсикологическими характеристиками. Эти примеры синтетических антибиотиков (органических структур, синтезированных в лаборатории) включали более 5000 производных сульфонамида к концу Второй мировой войны (Greenwood, 2008).После Второй мировой войны фармацевтическая промышленность продолжила исследования синтетических соединений с противотуберкулезными препаратами, которые составили значительную часть этой деятельности. Эту бактерию трудно лечить из-за барьера проницаемости, создаваемого ее клеточной оболочкой, и природы сложных поражений у инфицированных пациентов (Tanner et al., 2018). Кроме того, туберкулез требует длительного лечения несколькими лекарствами, чтобы предотвратить неудачу лечения из-за появления резистентности. Эта устойчивость была в 1940-х и 1950-х годах в большей степени связана с отдельными пациентами, а не в результате распространения среди популяций, как это было в случае штаммов с множественной лекарственной устойчивостью в 1980-х и 1990-х годах (Keshavjee and Farmer, 2012; Gradmann, 2016 г., Fox et al., 2017). Что касается устойчивых к пенициллину вариантов S. aureus , эта ситуация привела к поискам в 1940-х и 1950-х годах новых лекарств, что привело к открытиям синтетических соединений, нацеленных на бактерию туберкулеза (). В это время также имело место внедрение синтетических соединений против других бактериальных патогенов (; Greenwood, 2008; Wright et al., 2014). В отличие от натуральных антибиотиков, известные химические структуры синтетических антибиотиков в некоторых случаях позволяют предсказать, приведет ли конкретный синтетический подход к желаемому результату.Одним из примеров является исследование, проведенное с 1943 по 1953 год в компании LEO Pharma, которая составляет фокус данного исследования. Было отмечено, сколько синтетических соединений в рамках данной категории было бы разумно синтезировать, чтобы гарантировать с приемлемой степенью точности, что никакие активные соединения не остались непроверенными. 1 .

С другой стороны, химический синтез природных антибиотиков оказался слишком сложным или дорогостоящим в большинстве случаев, за исключением хлорамфеникола.Вместо этого есть ранние примеры разработки производных продуктов естественного брожения (полусинтетических антибиотиков), таких как дигидрострептомицин и тетрациклин. В целом ценность полусинтетических антибиотиков была признана в работах по β-лактамам в конце 1950-х годов.

Я проиллюстрирую работу, проделанную по антибиотикам в 1940-х и 1950-х годах, на одном конкретном примере: исследовании, проведенном небольшой датской компанией LEO Pharma. В то время эта компания производила несколько разных лекарств, многие из которых относились к другим категориям, кроме антибиотиков.Компания активно занималась исследованиями и разработками натуральных продуктов, синтетических и полусинтетических антибиотиков, часто в тесном сотрудничестве со всемирно известным медицинским микробиологом (К. А. Йенсен), стратегии которого в значительной степени зависят от целевых видов и фармацевтических проблем. К. А. Дженсен был вовлечен в первый результат эмпирических поисков антибиотиков природного происхождения: повторное выделение пенициллина во время Второй мировой войны. Последующий скрининг на встречающиеся в природе соединения с его неудачами и окончательным успехом был скорее деятельностью компании, в которой только сначала был задействован другой внешний сотрудник, выполняющий вспомогательную роль.Работа LEO была сосредоточена также на таких проблемах, как устойчивость к антибиотикам и нацеливание на свойства вирулентности бактериальных мишеней, что является потенциально важной стратегией противодействия отбору на устойчивость. Наконец, интересно, как LEO поддержала инновационный процесс, применяя подход с открытым исходным кодом и ища новые натуральные антибиотики среди малоизученных микроорганизмов.

Материал для обзора взят из разных источников. В научной литературе содержится обширная информация, в том числе количественные данные о степени открытия антибиотиков для актиномицетов 1940–1965 гг., Полученные от Umezawa et al.(1967) и Ваксман и Лешевалье (1953) (подробности см. В дополнительном приложении S1). Я предпочел использовать не таксономический термин «актиномицеты» (охватывающий важный род Streptomyces ), поскольку он использовался в ряде цитируемых мною источников. Первоисточник по исследованиям антибиотиков с 1940 по 1960 год находится в архиве Исторического архива и музея LEO Pharma. Мой ручной поиск в этом архиве во время многочисленных посещений был важен для завершения этого обзора.В этом архиве были меморандумы и сводки встреч, письма и отчеты об исследованиях, табели учета рабочего времени для химиков на 1946–1959 годы, две рукописные лабораторные записи за период с 1951 по 1956 годы, заказы на целевые штаммы для скрининга и списки с описанием современной организации компании в исследовательские подразделения. Наконец, я взял интервью у исследователя, который участвовал в открытии фузидовой кислоты в LEO.

Обзор исследований и портфеля продуктов LEO Pharma

Покупка аптеки в 1908 году знаменует собой начало компании.В 1909 году компания LEO начала производство йогуртового препарата и вскоре после этого начала продавать аспирин. Затем, в 1917 году, был выпущен первый датский экспортный препарат Дигизолвин, стандартизированный продукт на основе Дигиталиса. Гормоны стали частью портфеля продуктов с 1920-х годов (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008). В течение 1940-х и 1950-х годов компания поддерживала широкий портфель продуктов, в том числе дженерики (Loldrup, 2014) 2 . Примеры включают анестетики (например,g., Citodan 1939–1956, Leostesin 1954–1988), диуретики (например, Diuregan 1929–1957, Diural 1937–1945, Rontyl 1958–1996) и гормоны (например, Delcortol 1957–1996, гепарин 1940, Solvisat 1957– 1976, Testex 1937–1973) в дополнение к антибиотикам. Компания также работала над несколькими небольшими проектами развития и категориями продуктов. Большинство лекарств представляют собой синтетические соединения, тогда как гормоны представляют собой природные соединения, извлеченные из тканей животных или человеческой мочи. Ноу-хау в химии натуральных продуктов, полученное при работе с гормонами, оказалось важным при последующей очистке природных антибиотиков.

Работа, проделанная химической лабораторией компании с 1943 по 1953 год, указала на рост амбиций, поскольку деятельность изменилась с работы в основном над лекарствами, новыми для датского рынка, но хорошо известными из литературы, на оригинальные исследования широкого спектра новых лекарств, в том числе антибиотиков. В 1953 году только один техник и один химик из шести и семи, соответственно, в этой лаборатории работали над синтезом известного соединения с известными эффектами, в то время как все остальные выполняли оригинальные работы 3 .С 1946 по 1959 год около 50% времени исследований было посвящено антимикробным соединениям (). Это исследование было сосредоточено на солях и сложных эфирах пенициллина, а также на синтетических противотуберкулезных соединениях, тогда как исследования новых, неизвестных натуральных антибиотиков потребовали лишь незначительных затрат времени (и). К этим усилиям, однако, следует добавить время, потраченное на скрининг и определение характеристик микробных культур, продуцирующих антибиотики, в других отделах и лабораториях компании, помимо тех, в которых работают химики и по которым нет количественных данных.представляет график работы компании над различными категориями антибиотиков. Компания была активна в области антибиотиков до 1980-х годов. Затем внимание переключилось на дерматологические продукты, которые до сих пор остаются основным направлением деятельности компании.

ТАБЛИЦА 2

Основные программы и участники программ исследования антибиотиков на LEO 1946–1960.

Программа исследований Сотрудник % времени работы химиков a Продолжительность Новые соединения свинца Новые производные
Соли / сложные эфиры пенициллина K.A. Jensen 26% 1946–1959 Нет Да
Синтетические антибиотики против туберкулеза KA Jensen 16% 1947–1958 Нет Да
Другое синтетические антибиотики KA Jensen 3% см.
Новые антибиотики природного происхождения HL Jensen 5% 1949–1956
Фузидиевая кислота Нет данных 1960 Да Нет
Всего 50% 1946–1960 Да Да

Общее количество химиков в Лаборатория химических исследований А и Гормональный завод, а также определенное количество химиков, работающих над различными категориями антибиотиков. iotics на LEO с 1946 по 1959 год.В некоторых случаях рабочая нагрузка отдельного химика не выражается целым числом. Такое использование нецелого числа связано с распределением времени между различными проектами, только некоторые из которых касались антибиотиков. Новые антибиотики = Новые соединения натуральных продуктов.

График основных мероприятий в рамках программ скрининга антибиотиков на LEO 1940–1960.

Работа в LEO над синтетическими и полусинтетическими антибиотиками 1940–1960

С 1930-х годов компания сотрудничала с медицинским бактериологом Каем Адольфом (К.А.) Йенсеном (1971) в области синтеза и тестирования химиотерапевтических средств против туберкулеза.Дженсен был всемирно известным исследователем этого заболевания в дополнение к химиотерапевтическому применению противомикробных соединений. Он был связан с Государственным институтом сыворотки в Копенгагене до 1940 года, когда он стал профессором кафедры общей патологии Копенгагенского университета. Одна из его исследовательских программ была сосредоточена на выборе сравнительно простых синтетических соединений на основе поиска в литературе и последующем синтезе производных на рациональной основе для изучения их химиотерапевтического эффекта на туберкулез 4 .Это сотрудничество продолжалось в 1940-х и 1950-х годах, когда Дженсен выполнял различные роли в качестве консультанта, выполняя тесты антимикробного действия соединений на лабораторных животных, а в некоторых случаях также организовывая клинические испытания (Jensen, 1971, 2002; Høiby, 2000, 2016). Примером может служить производное п-аминосалициловой кислоты (ПАСК), отправленное в 1954 году в некоторые датские больницы и туберкулезные санатории 5 .

Ситуация после Второй мировой войны, когда туберкулез снова стал расти в Европе, внесла вклад в безотлагательность усилий, как и в случае с другими фармацевтическими компаниями, такими как Bayer в Германии (Gradmann, 2016) 6 .Разработка новых противомикробных препаратов для лечения этого заболевания была важным направлением деятельности компании до конца 1950-х годов (и) 7 . В 1949 году компания заметила, что даже после введения стрептомицина и ПАСК «действительно хорошего химиотерапевтического средства против туберкулеза все еще не хватало» 8 . Внедрение новых методов в виде улучшенных питательных сред и новых экспериментальных животных позволило ускорить процедуры тестирования.Кроме того, особый метод, «метод предметного стекла», вероятно, описанный Эсперсеном (1949), разработанный в Дании и использованный LEO, позволил легко определить, убивает ли соединение туберкулезные бактерии или только тормозит рост и, что немаловажно, , дало ли это повод для отбора устойчивых вариантов. В заключение, сочетание таких методов дало LEO «реальный шанс направить исследования к успешному результату» 9 . Цель заключалась в том, чтобы изучить все органические соединения в химической коллекции компании и синтезировать производные различных соединений свинца 10 .В 1956 году это составило около 500 соединений, что привело к открытию нового фенилового эфира п-аминосалициловой кислоты («Тебамин»; см. Ниже) 11 .

Конкретные примеры работ по противотуберкулезным соединениям, включая сульфонамиды и сульфоны 1943–1944 годов и производные известных соединений свинца с 1950 по 1953 год, включая 53 производных PAS (обнаруженных в 1943 г.), 62 производных тиацетазона (обнаруженных в 1944 г. ), а также несколько производных изониазида (обнаруженных около 1950 г.) 12 .Туберкулез требует длительного лечения антибиотиками, что увеличивает вероятность выбора устойчивых вариантов. Этот аспект привлек внимание научного сообщества еще в конце 1940-х годов (Jain et al., 2008; Gradmann, 2016). LEO протестировала некоторые производные изониазида в отношении устойчивых к изониазиду вариантов Mycobacterium tuberculosis , продемонстрировав интерес LEO к проблеме устойчивости к противомикробным препаратам 13 . LEO также исследовала, снижают ли изониазид и родственное соединение никотинамид патогенный потенциал различных бактериальных организмов-мишеней, включая Klebsiella pneumoniae , Salmonella , Shigella и стафилококки в дополнение к Mycobacterium tuberculosis 14 .Эта тема привлекла внимание в последнее время из-за гипотезы о том, что такой антивирулентный эффект может не так быстро приводить к устойчивости к антибиотикам, как результат бактериостатических или бактерицидных эффектов (Rasko and Sperandio, 2010; Wright, 2014; Theuretzbacher and Piddock, 2019).

Компания также нацелена на синтез производных противотуберкулезных соединений с улучшенным сродством к легким, однако эти соединения показали слишком высокую токсичность 15 . Другое направление исследований, предложенное К.A. Jensen, сосредоточился на влиянии связывания сыворотки на активность. Особый интерес вызвали гидразиды и производные ПАВ 16 . Производное ПАВ, фениловый эфир п-аминосалициловой кислоты («Тебамин») был разработан с меньшим раздражающим действием на пациентов, чем ПАВ, и поэтому подходит для длительного химиотерапевтического лечения туберкулеза (Frederiksen et al., 1957; Tørning et al. ., 1958; Kingston, 2000; Greenwood, 2008; Jain et al., 2008). Это соединение было на рынке с 1955 по 1973 год и явилось наиболее успешным результатом работы LEO над противотуберкулезными соединениями (Jensen, 1971; Loldrup, 2014) 17 .

Химический синтез противомикробных соединений, многих дженериков, направленных на другие инфекционные заболевания, помимо туберкулеза, имел место в 1940-х и 1950-х годах. Были синтезированы три антисифилитических средства, один из которых был на рынке с 1941 по 1953 год (Loldrup, 2014) 18 . Противогрибковый эффект более 200 соединений, включая 50 новых синтетических соединений, был исследован в период с 1943 по 1953 год, но не привел к новым соединениям свинца 19 .Сульфаниламиды представляли большой интерес в начале 1940-х годов с синтезом по крайней мере 30-40 производных до 1944 года. Некоторые из них включали известные соединения (например, N’-диметилакрилсульфаниламид), тогда как другие были новыми или с неизвестной антимикробной активностью ( например, гидразид сульфаниловой кислоты). Соединения были в сотрудничестве с К. А. Дженсеном протестированы на группу бактериальных мишеней, включая анаэробные бактерии, энтерококки, E. coli , пневмококки, стрептококки и «протейные бактерии».«Некоторые результаты сначала казались многообещающими, но никаких соединений свинца обнаружено не было. 20 .

LEO провела ограниченное исследование полусинтетических производных хлортетрациклина в 1953 и 1954 гг. 21 . Архивы не содержат информации о целях и результатах этого исследования. Скорее всего, он был вдохновлен запуском компанией Pfizer в 1953 г. тетрациклина, полусинтетического продукта, полученного путем разрыва связи углерод-хлор природного соединения хлортетрациклина (Greenwood, 2008; Wright et al., 2014). Хотя естественная версия тетрациклина также была получена примерно в то же время, наблюдение, что он может быть производным от хлортетрациклина, продемонстрировало, что природные соединения могут рассматриваться как отправные точки для процесса полусинтетических открытий (Wright et al., 2014). Компания LEO продолжила это направление исследований в конце 1950-х годов после открытия компанией Beecham из Соединенного Королевства нового способа производства полусинтетических производных пенициллина из 6-аминопеницилановой кислоты.Впоследствии компания LEO представила полусинтетический мециллинам в 1972 году (Greenwood, 2008). По иронии судьбы, это исследование также первоначально привело к случайному открытию фузидовой кислоты, натурального антибиотика, который стал очень успешным продуктом для LEO с 1960 года и позже.

Поиск антибиотиков из натуральных продуктов на LEO В 1940-х и начале 1950-х годов

Участие LEO в усилиях Дании по развитию независимого производства пенициллина во время и после Второй мировой войны добавило к их деятельности исследования антибиотиков из натуральных продуктов.История пенициллина началась с того, что владелец LEO Кнуд Абильдгаард (1901–1986) спросил К. А. Йенсена в 1942 году, будет ли он заинтересован в расширении их сотрудничества, чтобы включить эту тему. В том же году Дженсен изолировал из воздуха в своей лаборатории плесень, вырабатывающую пенициллин, аналогично открытию Флеминга в 1928 году. LEO сотрудничал с К.А. Йенсеном над разработкой производственного процесса, который продолжался в секрете из-за немецкой оккупации Дании во время Второй мировой войны (Йенсен , 1971, 2002; Gotfredsen, 1991; Schrøder et al., 2008; Коццоли, 2014; Тьёрнелунд, 2016). Компания провела также исследования на предмет выявления плесневых культур, продуцирующих пенициллин. 22 . С самого начала было ясно, что синтезировать пенициллин G непросто, и компания применила ферментативный, а не химический подход к производству (Tjørnelund, 2016). Производство пенициллина в больших количествах путем ферментации стало историей успеха для LEO, которая дала важные ноу-хау для оптимизации методов культивирования для производства антибиотиков и представила компанию в качестве фармацевтического игрока на международном уровне.

В конце 1940-х и 1950-х годах был интерес к разработке солей или сложных эфиров пенициллина для преодоления проблем плохого всасывания и быстрого выведения, а также для улучшения сродства к органам, например, для легких, в то время как активность соединения не изменялась. (Гринвуд, 2008). К 1951 году в сотрудничестве с К.А. Йенсеном было протестировано пятьдесят различных эфиров пенициллина, и в 1954 году их количество увеличилось, по крайней мере, до 75 различных соединений (и,) 23 . Одним из результатов был леоциллин (бензилпенициллин, гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира) с высоким сродством к легким, который нашел применение в качестве ветеринарного продукта (Jensen et al., 1951; Шредер, 2005). Это соединение вдохновило LEO на поиск противотуберкулезных соединений с аналогичным сродством, как упоминалось ранее. 24 . Дальнейшая работа также привела к успешному маркетингу в 1956 году кальциевой соли варианта пенициллина, V-пенициллина в дополнение к сложному эфиру ампициллина в 1967 году и этерифицированной комбинации ампициллина и ингибитора бета-лактамазы в 1979 году (Gotfredsen, 1999a, б; Шредер, 2005).

В отличие от работы по пенициллину, К.А. Дженсен не участвовал в программе скрининга натуральных продуктов на антибиотики. Производство дополнительных антибиотиков, либо известных соединений по лицензии, таких как стрептомицин, либо совершенно новых соединений, было бы экономическим стимулом для сохранения загруженности завода по производству пенициллина на LEO 25 . Компания также осознавала необходимость поиска новых химиотерапевтических соединений широкого спектра действия с активностью в отношении бактериальных патогенов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину и сульфонамидам 26 .Скорее всего, M. tuberculosis и S. aureus были среди патогенов, на которые в этом отношении было обращено внимание. В письме главы бактериологического отделения LEO к Р. Г. Бенедикту из Северной региональной исследовательской лаборатории США говорилось, что компания будет заинтересована в получении штаммов бактерий, устойчивых к различным известным антибиотикам. Предварительный список содержал 30 видов или типов с ожиданием, что окончательная версия будет включать около 50 видов / типов в дополнение к штаммам бактерий и вирусов риккетсии.В 1950 или 1951 годах несколько штаммов, включая два устойчивых к пенициллину штамма Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , были заказаны из Национальной коллекции типовых культур Соединенного Королевства. и Американской коллекции типовых культур, а также Государственного института сывороток (дополнительная таблица S1) 27 . Эта стратегия напоминала исследование, которое привело к открытию неомицина в 1948/49 году лабораторией Ваксмана, и исследование, позднее проведенное Байером (Waksman and Lechevalier, 1949; Gradmann, 2016).Устойчивые к антибиотикам штаммы в целевой панели будут одновременно работать как метод дерепликации, чтобы исключить известные антибиотики из процесса поиска, и как средство для поиска новых полезных антибиотиков для устойчивых в других отношениях штаммов-мишеней. Применение антибиотиков в ветеринарии, в качестве пищевых добавок, противораковых или противовирусных препаратов ставило перед программой скрининга дополнительные задачи 28 .

Программа действовала с 1949 по 1953 год, ненадолго возродилась с 1955 по 1956 год (,).Скрининг культур, продуцирующих антибиотики, задокументирован только для первого периода, и работа 1955–1956, скорее всего, включала соединения из культур, выделенных ранее. Культуры актиномицетов и, в частности, рода Streptomyces были основным источником новых натуральных антибиотиков в течение 1940-х и 1950-х годов (). Эти соединения также составили центр программы LEO. Почва является основным резервуаром, и компания поручила проведение скрининга внешнему эксперту по почвенным микроорганизмам Гансу Лаурицу Йенсену из Государственной лаборатории культуры растений 29 .Скорее всего, Х.Л. Дженсен был вовлечен из-за того, что «проблема правильной идентификации (по моему мнению, производящих антибиотики культур Streptomyces ) имеет большое значение для исследователей, которые подают заявки на патенты на процесс или продукт» (Бенедикт, 1953). Действительно, как описано в американской компании Pfizer, «каждый вид был исследован и зарегистрирован ботаниками, чья научная дисциплина включала изучение почвенных микроорганизмов» (Daemmrich, 2009).

В скрининге Jensen использовались бактерии-мишени с низким патогенным потенциалом.Лаборатория биологического контроля LEO также провела первоначальный скрининг с использованием B. subtilis , E. coli , Sarcina sp., S. aureus и грибка C. albicans в качестве целевых культур. Наконец, лаборатория бактериологических исследований использовала панель-мишень из 10–15 патогенных микроорганизмов. Тесты проводились на агаровых средах в лаборатории Дженсена и на жидких средах в бактериологическом отделении LEO, что привело к разным результатам. По этой причине LEO повторно протестировала изоляты на ингибирование бактериальных патогенов, а бактериологическое отделение перешло на агаризованную среду для определения антимикробной активности.Однако многие микроорганизмы-мишени требовали определенных условий роста и не могли культивироваться вместе на чашках с агаром. Кроме того, соображения безопасности ограничивали объем работы с патогенными культурами. Эта ситуация привела уже к 1951 году в узкое место, поскольку было невозможно тестировать еженедельно три культуры, продуцирующие антибиотики, на 20 различных средах, как предполагалось изначально. Это ограничивало количество возможных штаммов-мишеней. Критерии для их отбора включали важную патогенную роль, легкость культивирования и не слишком опасную работу.Если образец дал положительный результат для выбранной бактерии, будут проверены другие виды 30 . Это сделало важным, чтобы целевые штаммы, используемые для скрининга, были репрезентативными для представляющих интерес клинических микроорганизмов. Этот опыт не был уникальным для LEO, и современный «извлеченный урок… (был)… что вещества, которые можно найти с помощью данного метода скрининга, не обязательно наиболее эффективны против цели экрана» (Lechevalier, 1980). Цель поиска наилучшего целевого штамма была предвестником стандартизации тестирования на антибиотики, хотя основной толчок в этом отношении исходил от определения устойчивости к антибиотикам (Gradmann, 2013).

Возможно, из-за этого узкого места компания ограничила дальнейшую работу в 1952 году уже выбранными соединениями. Один или два химика с гормональной фабрики LEO работали до 1956 года над 32 антибиотиками, которые прошли первоначальные испытания: четыре соединения были проанализированы в 1950 году, три — в 1951 году, 13 — в 1952–1953 годах и 12 — в 1955–1956 годах 31 . Химики одновременно работали над гепарином и адренокортикотропным гормоном (Schrøder et al., 2008) 32 . Это демонстрирует опыт компании в области характеристики биологических соединений, направление работы, отличавшееся от синтетической химии, проводимой в химической исследовательской лаборатории.Анализы включали определение точки плавления, оптического вращения, поглощения УФ-излучения, токсичности, антимикробного спектра и эксперименты по терапии животных (дополнительная таблица S2) 33 . В девяти случаях соединения сравнивали с известными антибиотиками с помощью хроматографического анализа, метода, обычно используемого в то время для этой цели (McGraw, 1976). В конце концов, все соединения были отложены, как правило, из-за того, что они либо уже были известны, либо проявляли токсичность, либо некоторые организмы-мишени были устойчивыми — все это хорошо известные препятствия в программах скрининга антибиотиков.

В программе производства натуральных антибиотиков участвовали несколько лабораторий и отделов компании. Бактериологическое отделение проверило ингибирующую активность культур, продуцирующих антибиотики, в отношении патогенных бактерий-мишеней. Исследовательская лаборатория завода по производству пенициллина оптимизировала условия для производства антибиотиков путем тестирования различных сред, мутагенеза штамма-продуцента или добавления предшественников антибиотиков в питательную среду 34 . Химики гормонального завода очищали и проводили физико-химические анализы антибиотиков.Наконец, лаборатория биологического контроля на заводе пенициллина провела тестирование ингибирующей активности в отношении в основном непатогенных бактерий, а биологический отдел участвовал в анализах токсичности 35 . В заключение, экспертиза компании включала микробиологические и биотехнологические аспекты, очистку органических соединений и знания в области аналитической и синтетической химии. Эта ситуация отличалась от ситуации, описанной для Bayer, где в отделе разработки лекарств компании Bayer не было ни одного микробиолога в 1950-х годах (Gradmann, 2016).

Аргументы в пользу интуиции: открытие фузидовой кислоты в 1960 г.

Эмпирический характер программ поиска антибиотиков из натуральных продуктов в конце 1940-х — начале 1950-х годов иллюстрируется следующим примером: «Это был глупо-простой проект: собрать образцы почвы. выложите их, выделите актиномицеты, протестируйте их на антибиотическую активность против непатогенных штаммов микобактерий и надейтесь, что вы найдете что-то, что будет активным против патогенных штаммов »[Лешевалье (1980), вспоминая свои исследования в конце 1940-х годов в лаборатории Салмана Ваксмана ].Кроме того, высокая вероятность повторного открытия известных соединений вызвала необходимость в больших программах поиска. Культуры актиномицетов, продуцирующие наиболее часто встречающийся антибиотик, стрептотрицин, встречаются в природе с частотой около 10%, что соответствует частоте 12,5% микроорганизмов с антимикробной активностью, обнаруженным Эли Лилли с 1949 по 1959 год (; Baltz, 2007). . Культуры актиномицетов, продуцирующих другие антибиотики, встречаются с меньшей частотой, и, соответственно, для их обнаружения необходимы более крупные скрининги (Baltz, 2007, 2008).Для Eli Lilly общее количество штаммов, проверенных в течение трех десятилетий, составило 1 000 000 изолятов, а для лабораторий Abbott к середине 1990-х гг. Было выделено около 400 000 (Katz and Baltz, 2016). Количество изолятов с антимикробной активностью, полученных с помощью LEO, было почти в 100 раз меньше по сравнению с Eli Lilly (). Нет информации о количестве образцов окружающей среды (почвы), исследованных LEO и сотрудником Государственной лаборатории культуры растений, но оно определенно было намного меньше, чем 10 000 образцов, исследованных Эли Лилли в 1949–1959 гг., И 100 000 образцов, исследованных Pfizer. в конце 1940-х годов (Kahn, 1975; Greenwood, 2008; Daemmrich, 2009).

ТАБЛИЦА 3

Сравнение результатов скрининга натуральных продуктов на антибиотики, проведенных Eli Lilly и LEO 1949–1959 гг. a .

Количество Eli Lilly LEO
Образцы почвы 10,000 Нет данных
Исследованные микроорганизмы 200000 Нет данных
Микроорганизмы с антимикробной активностью 25000 300
Количество проанализированных соединений 300 32
Количество соединений, поступающих на рынок 3 0

Результат По результатам скрининга, проведенного Pfizer и Eli Lilly, на рынке был представлен только один (окситетрациклин) и три (два из них эритромицин и ванкомицин) антибиотиков, и неудивительно, что ограниченные усилия LEO в первой половине 1950-х годов ни к чему не привели.Если сравнить скрининг в LEO с работой двух других небольших исследовательских подразделений того времени, лаборатории ETH в Швейцарии и лаборатории Салмана Ваксмана в Университете Рутгерса, то отрицательные результаты для LEO и ETH были схожими, но противоположными результатам Лаборатория Ваксмана. Последние, однако, начали свою работу намного раньше, что привело к открытию нескольких антибиотиков-актиномицетов, четыре из которых нашли практическое применение: актиномицин (рак), стрептомицин (туберкулез), неомицин (напр.g., туберкулез) и кандицидин (противогрибковое). Во всех трех случаях основное внимание уделялось антибиотикам от актиномицетов, но большинство низко висящих плодов исчезли к тому времени, когда LEO и ETH начали свою работу (Ettlinger, 1980; Lechevalier, 1980).

Интересно, что в отношении натуральных антибиотиков компания LEO в начале 1950-х годов искала возможности, когда это было возможно. В одном примере компания участвовала в расследовании, которое явилось предшественником концепции открытых инноваций; концепция, которая недавно стала популярной среди фармацевтических компаний, включая LEO Pharma (Nilsson and Felding, 2015).В конфиденциальном письме от 1951 года описывается потенциальное сотрудничество между компанией и врачом, который обнаружил культуру актиномицетов, производящую антибиотик без токсичности, но с относительно сильной ингибирующей активностью in vivo против Mycobacterium tuberculosis с использованием морских свинок в качестве экспериментальной модели. . Соединение не было выделено, поэтому его химический состав и структура были неизвестны. Были признаки того, что он не напоминал известные химиотерапевтические антибиотики того времени.Компания будет стремиться воспроизвести эти результаты и в случае положительного результата проведет дальнейшие исследования для изучения возможностей производства антибиотика в количествах для использования в химиотерапевтическом лечении больных туберкулезом человека. В случае положительного исхода врача интересовала компания LEO, производящая препарат на основании лицензии 36 . Скорее всего, результаты не подтвердили эту перспективу, и никакие другие документы в архиве не относятся к этому делу.

Другим примером поиска потенциального случайного открытия было тестирование продуцирующей антибиотики культуры, случайно полученной из лабораторных условий, но снова безрезультатно. 37 .

Наконец, успех пришел с открытием фузидиевой кислоты в 1960 году, случайным результатом работы над полусинтетическими β-лактамами примерно в это время (Rolinson, 1998; Kingston, 2000; Bud, 2007; Greenwood, 2008). В этом подходе использовались производные от плесени пенициллин-разлагающие ферменты для получения основного соединения пенициллина, 6-аминопеницилановой кислоты, в качестве основного строительного блока.Просматривая каталог культур плесени из голландской коллекции, они обнаружили штамм Fusidium coccineum (ныне Acremonium fusidioides ), организм, о котором они раньше не слышали. Они решили «очень ненаучно купить его — просто из-за сходства названия с Fusarium » — организмов, которые они уже использовали (цитата из Gotfredsen, 1997; событие также описано Greenwood, 2008). Тестирование штамма на выработку антибиотиков привело к открытию фузидовой кислоты, антистафилококкового соединения, которое остается важным источником дохода для LEO (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008; Фернандес, 2016). Открытие было своевременным из-за современных проблем в больницах с устойчивым к антибиотикам S. aureus (Schrøder et al., 2008).

Поучительно, что первый по-настоящему успешный успех LEO пришел, когда они исследовали антибиотический потенциал одного рода плесневых грибов, который ранее не тестировался, хотя родственные соединения, гельволовая кислота и цефалоспорин Р1, продуцируемые другими видами плесневых грибов, были обнаружены намного раньше, в 1943 году и 1951 (Ritchie et al., 1951; Chain et al., 1953; Бертон и др., 1956). Поиск новых антибиотиков среди таксономических групп плохо охарактеризованных микроорганизмов остается одной из стратегий программ скрининга сегодня, и открытие тейксобактина является одним из многих примеров (Peláez, 2006; Aminov, 2010, 2017; Lewis, 2013, 2015; Genilloud, 2014; Ling et al., 2015). Однако интуитивная прозорливость не гарантировала никаких последующих открытий, и дальнейшие поиски плесневых грибов, продуцирующих антибиотики, были безуспешными, как описал ученый, принимавший участие в работе (А.Кьёллер, личное сообщение). Поскольку штамм, продуцирующий фузидиевую кислоту, был выделен из экскрементов обезьян в Японии, аналогичные экскременты из местного зоологического сада в Копенгагене были источником исследования в дополнение к образцам почвы из различных мест в Дании и за рубежом. В течение пары лет тестирование включало тысячи штаммов, но это привело только к соединениям, которые были либо уже известны, либо слишком токсичны. Антибиотики, связанные с актиномицетами, не рассматривались в этой программе скрининга.LEO продолжала работать над антимикробными соединениями в конце 1960-х и 1970-х годах и сообщила о нескольких новых соединениях натуральных продуктов из культур Streptomyces или плесневых грибов, но дальнейшие исследования и разработки, похоже, не проводились (Gotfredsen and Vangedal, 1965; Von Daehne et al. , 1969; Gotfredsen et al., 1970). Компания в конечном итоге потеряла интерес к антибиотикам в 1980-х годах, хотя фузидиевая кислота производится и сегодня.

Заключение

В этом исследовании исследуется множество стратегий, использованных в 1940-х и 1950-х годах для поиска новых природных, полусинтетических и синтетических соединений антибиотиков.Интересно, что LEO была относительно небольшой фармацевтической компанией. Кроме того, владелец с 1940 по 1986 год Кнуд Абильдгаард стремился быстро получить рыночные результаты своих исследований. Это давало меньше возможностей для более крупных стратегических усилий по сравнению с многочисленными более мелкими проектами. Хотя Абильдгаард не имел фармацевтического или химического образования, он, тем не менее, получил обширные фармацевтические знания (Schrøder, 2005; Schrøder et al., 2008). В совокупности эти обстоятельства позволили LEO сохранить гибкость в стратегиях исследований и разработок противомикробных препаратов.

Исследования синтетических антибиотиков, солей и сложных эфиров пенициллина выиграли от сотрудничества с К. А. Дженсеном, когда он тестировал антимикробную активность, организовывал клинические испытания и вносил существенный вклад в качестве консультанта. Он и другие консультанты также участвовали в регулярных встречах с руководством LEO. Эти встречи завершались ужинами, которые также служили инкубаторами для профессионального взаимодействия и даже дружбы и тем самым выполняли роль основы знаний и идей, которые хорошо послужили LEO в их исследованиях (Jensen, 1971).Важность этого типа «привилегированных отношений сотрудничества с клиническими исследователями» хорошо согласуется с выводами, сделанными Рон-Пуленк в ходе исследования противораковых препаратов в 1970-х годах (Quirke, 2014).

Интересно, что в работе над натуральными антибиотиками участвовал сотрудник, Х.А. Дженсен, который выполнял только вспомогательную роль. Эта ситуация не слишком отличалась от исследования, которое привело к открытию хлорамфеникола. «В 1943 году, без сомнения, будучи осведомленными о работе, которую Ваксман выполнял в Rutgers, но еще не желая направлять ресурсы компании в неопределенную область исследований, Parke, Davis and Co.в Детройте предоставил средства Полу Буркхолдеру, профессору ботаники Eaton в Йельском университете, для проверки образцов почвы на наличие микроорганизмов, продуцирующих вещества с антибиотической активностью »(Greenwood, 2008, стр. 219). Точно так же LEO применила осторожный подход, поскольку, по крайней мере, химический анализ этих соединений занимал относительно ограниченное время в течение всего исследовательского времени (и).

В целом, работа LEO позволила решить проблемы того времени, связанные с поиском новых антибиотиков. Сюда входит необходимость более точного нацеливания на патогены.Это было целью скрининга противомикробных соединений в отношении M. tuberculosis и поиска соединений с локальной активностью, например, с улучшенным сродством к легким. Кроме того, поиск включал соединения, влияющие на устойчивые к антибиотикам мишени и / или на вирулентность, а не на выживаемость. Кроме того, открытие фузидиевой кислоты стало наградой за тестирование микроорганизмов, которые ранее не были хорошо изучены. Наконец, был пример открытых инноваций, механизма управления, который поддерживает открытия путем поиска за пределами параметров поиска, установленных компанией.Все эти подходы так или иначе используются в процессе открытия антибиотиков сегодня (Peláez, 2006; Baltz, 2008; Aminov, 2010, 2017; Rasko and Sperandio, 2010; Lewis, 2013, 2015; Genilloud, 2014). .

Вклад авторов

JL разработал исследование, выполнил исследование и написал рукопись.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Благодарности Университет Копенгагена, за информацию об открытии фузидовой кислоты, доктор Мартин А. Хансен за информацией о бактериальных штаммах в LEO Pharma, профессор, доктор Нильс Хёби, факультет иммунологии и микробиологии Копенгагенского университета, за информацией о К.А. Йенсену, профессору д-ру Троелсу Лиллебэку из Государственного института сывороток, Копенгаген, за предоставление доступа к архиву журнала SSI и доценту д-ру Яну Педерсену из Института Саксо в Копенгагенском университете за ценные комментарии к первоначальной версии рукописи. . Наконец, я хотел бы поблагодарить двух рецензентов за несколько важных комментариев и предложений. Это исследование не получало какого-либо специального гранта от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.

Ссылки

  • Абуэлхассан Ю., Гаррисон А. Т., Янг Х., Чавес-Риверос А., Берч Г. М., Хьюигенс Р. В. (2019). Недавний прогресс в программах, основанных на натуральных продуктах, направленных на борьбу с устойчивостью к антибиотикам и их толерантностью. J. Med. Chem. 62 7618–7642. 10.1021 / acs.jmedchem.9b00370 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аминов Р. (2017). История открытия противомикробных препаратов: основные классы и влияние на здоровье. Biochem. Pharmacol. 133 4–19. 10.1016 / j.bcp.2016.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аминов Р. И. (2010). Краткая история эпохи антибиотиков: извлеченные уроки и задачи на будущее. Фронт. Microbiol. 1: 134 10.3389 / fmib.2010.00134 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Anon. (1958). Федеральная торговая комиссия США, Экономический отчет о производстве антибиотиков. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США. [Google Scholar]
  • Бальц Р.Х. (2007). Противомикробные препараты от актиномицетов: назад в будущее. Микроб 2 125–131. [Google Scholar]
  • Бальц Р. Х. (2008). Возрождение антибактериальных открытий актиномицетов. Curr. Opin. Pharmacol. 8 557–563. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бенедикт Р. Г. (1953). Антибиотики, вырабатываемые актиномицетами. Botan. Сборка 15 229–314. [Google Scholar]
  • Bud R. (2007). Пенициллин. Триумф и трагедия. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.[Google Scholar]
  • Бертон Х. С., Абрахам Э. П., Кардуэлл Х. М. Э. (1956). Цефалоспорин Р 1 и гельволовая кислота. Biochem. J. 62 171–176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Чейн Э., Флори Х. У., Дженнингс М. А., Уильямс Т. И. (1953). Гельволовая кислота, антибиотик, производимый Aspergillus fumigatus . mut. helvola Yuill. Brit. J. Exp. Патол. 24 108–119. [Google Scholar]
  • Коццоли Д. (2014). Пенициллин и европейский ответ на послевоенную гегемонию Америки: случай LEO-пенициллина. Hist. Technol. 30 83–103. [Google Scholar]
  • Дэммрих А. (2009). Синтез микробами или химиками? Фармацевтические исследования и производство в эпоху антибиотиков. Hist. Technol. 25 237–256. [Google Scholar]
  • Эсперсен Э. (1949). Морфологические исследования нормального роста штамма туберкулеза человека и влияния на него некоторых антибактериальных веществ. Acta Pathol. Сканд. 26 год 178–204. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эттлингер Л.(1980). «Военное исследование пенициллина в Швейцарии и скрининг антибиотиков», в «История антибиотиков». Симпозиум , изд. Параскандола Дж. (Мэдисон, Висконсин: Американский институт истории фармации;), 57–67. [Google Scholar]
  • Фернандес П. (2016). Фузидовая кислота: ингибитор фактора удлинения бактерий для перорального лечения острых и хронических стафилококковых инфекций. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 6: a025437. 10.1101 / cshperspect.a025437 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fox G.Дж., Шааф Х. С., Мандалакас А., Чиаппини Э., Зумла А., Марэ Б. Дж. (2017). Предотвращение распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и защита контактов заразных больных. Clin. Microbiol. Заразить. 23 147–153. 10.1016 / j.cmi.2016.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фредериксен Э., Дженсен К. А., Морч П., Тайбринг Л. (1957). Тебамин: производное п-аминосалициловой кислоты; уровни в крови, абсорбция и выведение после перорального приема. Acta Pharmacol.Toxicol. 14 58–66. [PubMed] [Google Scholar]
  • Genilloud O. (2014). Возрождающаяся роль микробных натуральных продуктов в открытии антибиотиков. Ant. Леу. 106 173–178. [PubMed] [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1991). Пенициллин 50 грн. En beretning om en af ​​medicinhistoriens store opdagelser. Помет Лёвенса. Сообщить. 23 149–165. [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1997). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Fucidin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик.[Google Scholar]
  • Готфредсен В. О., Вангедал С. (1965). Триходермин, новый сесквитерпеновый антибиотик. Acta Chem. Сканд. 19 1088–1102. 10.3891 / acta.chem.scand.19-1088 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О., Вангедал С., Томас Д. У. (1970). Циклогептамицин, новый пептидный антибиотик. Определение структуры масс-спектрометрией. Тетраэдр 26 год 4931–4946. 10.1016 / s0040-4020 (01)

    -x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Gotfredsen W.О. (1999a). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Pondocillin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик. [Google Scholar]
  • Готфредсен В. О. (1999b). Om Opdagelsen og Udviklingen af ​​Sultamicillin. Баллеруп: Лёвенс Кемиске Фабрик. [Google Scholar]
  • Градманн К. (2013). Деликатные вопросы: Всемирная организация здравоохранения и тестирование устойчивости к антибиотикам, 1945-1975 гг. Soc. Hist. Med. 26 год 555–574. [Google Scholar]
  • Градманн К. (2016). Новое изобретение инфекционного заболевания: устойчивость к антибиотикам и разработка лекарств в компании Bayer 1945-1980 гг. Med. Hist. 60 155–180. 10.1017 / мдх.2016.2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гринвуд Д. (2008). Противомикробные препараты. Хроника триумфа медицины двадцатого века. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. [Google Scholar]
  • Høiby N. (2000). «Der er to slags forskere, de positive or de negative», в Min Bedste Lærer , ed. Риис Дж. (Копенгаген: Gyldendalske Boghandel, Nordisk Forlag A / S Copenhagen;), 116–128. [Google Scholar]
  • Хёиби Н.(2016). Кай Адольф Йенсен, профессор в области патологии. Библиотека для Læger 208 344–361. [Google Scholar]
  • Джайн С. К., Ламичхане Г., Ниммагадда С., Помпер М. Г., Бишай В. Р. (2008). Лечение туберкулеза антибиотиками: старые проблемы, новые решения. Микроб 3 285–292. [Google Scholar]
  • Дженсен К. (2002). Bekæmpelse af Infektionssygdomme — Statens Serum Institut 1902–2002. Копенгаген: Найт Нордиск Форлаг Арнольд Буск. [Google Scholar]
  • Дженсен К.А. (1971). Fabrikejer Knud Abildgaard 70 евро. Медицинский Форум 23/24 16–19. [Google Scholar]
  • Дженсен К. А., Драгстед П. Дж., Киэр И., Нильсен Э. Дж., Фредериксен Э. (1951). Леоциллин (бензилпенициллин-β-диэтиламиноэтилэстергидрохлорид). Acta Pathol. Microbiol. Сканд. 28 год 407–414. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кан Э. Дж., Младший (1975). Все за столетие. Первые 100 лет Eli Lilly and Company. Индианаполис, Индиана: Эли Лилли и компания.[Google Scholar]
  • Кейн Дж. Х., Финли А. С., Собин Б. А. (1950). Противомикробные средства из природных источников. Ann. N.Y. Acad. Sci. 53 226–228. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кац Л., Бальц Р. Х. (2016). Открытие натуральных продуктов: прошлое, настоящее и будущее. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 43 год 155–176. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кавана Ф., Херви А., Роббинс В. Дж. (1951). Антибиотические вещества из базидиомицетов: VII. Pleurotus mutilus (фр.) sacc. и Pleurotus Passengerianus Pilat. Proc. Natl. Акад. Sci. США 37 570–574. 10.1073 / pnas.37.9.570 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Кешавджи С., Фармер П. Э. (2012). Туберкулез, лекарственная устойчивость и история современной медицины. N. Engl. J. Med. 367 931–936. 10.1056 / NEJMra1205429 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kingston W. (2000). Антибиотики, изобретения и инновации. Res. Политика 29 679–710.[Google Scholar]
  • Лешевалье Х. А. (1980). «Поиск антибиотиков в университете Рутгерса» в «История антибиотиков». Симпозиум , изд. Параскандола Дж. (Мэдисон, Висконсин: Американский институт истории фармации;), 113–123. [Google Scholar]
  • Льюис К. (2013). Платформы для открытия антибиотиков. Nat. Rev. Drug Dis. 12 371–387. [PubMed] [Google Scholar]
  • Льюис К. (2015). Проблемы открытия антибиотиков. Микробное мытье.D. C. 10 363–369. [Google Scholar]
  • Линг Л. Л., Шнайдер Т., Пиплс А. Дж., Сперинг А. Л., Энгельс И., Конлон Б. П. и др. (2015). Новый антибиотик убивает патогены без обнаруживаемой резистентности. Природа 517 455–459. 10.1038 / природа14303 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Loldrup H.-O. (2014). Dansk Medicin. Historien om de Danske Medicinfabrikker. Копенгаген: Loldrups forlag. [Google Scholar]
  • МакГроу Д.Дж. (1976). Эра открытия антибиотиков (1940-1960): ванкомицин как образец эпохи. Кандидат наук. Тезис. Университет штата Орегон, США, Юджин, штат Орегон. [Google Scholar]
  • Нильссон Н., Фелдинг Дж. (2015). Платформа открытых инноваций для стимулирования фармацевтического сотрудничества: оценка внешних соединений на предмет желаемой биологической активности. Future Med. Chem. 7 1853–1859 гг. 10.4155 / fmc.15.122 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пелаэс Ф. (2006). Историческая доставка антибиотиков из микробных натуральных продуктов — может ли история повториться? Biochem.Pharmacol. 71 981–990. 10.1016 / j.bcp.2005.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Куинн Р. (2009). Более широкий спектр: история исследований и разработок антибиотиков. Кандидат наук. Диссертация. Университет Урбаны-Шампейн, Урбана, Иллинойс. [Google Scholar]
  • Quirke V. (2014). Ориентация на американский рынок лекарств, ок. 1950-1970-е: сравнение ICI и Rhône-Poulenc. Бык. Hist. Med. 88 654–696. 10.1353 / bhm.2014.0075 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Рэпер К.Б. (1952). Десятилетие антибиотиков в Америке. Mycologia 44 год 1–59. [Google Scholar]
  • Раско Д. А., Сперандио В. (2010). Стратегии антивирулентности для борьбы с болезнями, опосредованными бактериями. Nat. Rev. Drug Discovery. 9 117–128. 10.1038 / nrd3013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ричи А. К., Смит Н., Флори Х. У. (1951). Некоторые биологические свойства цефалоспорина Р 1 . руб. J. Pharmacol. 6: 430. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ролинсон Г.Н. (1998). Сорок лет исследований β-лактама. J. Antimicrob. Chemother . 41 год 589–603. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шредер П. (2005). Fra løveapotekets kemiske fabrik til LEO Pharma A / S. Териака 36 27–118. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шредер П., Киркегаард Х., Холмстад Д. (2008). Leo Pharma 1908-2008. Баллеруп: LEO Pharma. [Google Scholar]
  • Сильвер Л. Л. (2011). Проблемы открытия антибактериальных средств. Clin. Microbiol Rev. 24 71–109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Spellberg B. (2014). Будущее антибиотиков. Центр интенсивной терапии 18: 228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Таннер Л., Денти П., Виснер Л., Уорнер Д. Ф. (2018). Проникновение и метаболизм лекарств в Mycobacterium tuberculosis : приоритет местного воздействия в качестве важного критерия при разработке новых противотуберкулезных препаратов. IUBMB Life 70 926–937. 10.1002 / iub.1866 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Temin P.(1979). Технологии, регулирование и структура рынка в современной фармацевтической промышленности. Bell J. Econ. 10 429–446. [Google Scholar]
  • Теуретцбахер У., Пиддок Л. Дж. В. (2019). Нетрадиционные антибактериальные терапевтические возможности и проблемы. Cell Host Micr. 26 год 61–72. 10.1016 / j.chom.2019.06.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тьёрнелунд Х. (2016). Da det Frelsende кружка Kom til København. En Videnskabs og Teknologihistorisk Afhandling om Udviklingen af ​​den Første Danske Penicillin Fra 1942 — 1959. Кандидат наук. Диссертация, Университет Роскилле, Роскилле. [Google Scholar]
  • Торнинг К., Йенсен К. А., Киэр И. (1958). Клинические исследования Тебамина. Acta Tuberc. Сканд. 35 год 87–100. [Google Scholar]
  • Умедзава Х., Кондо С., Меда К., Оками Й., Окада Т., Такеда К. (1967). Индекс антибиотиков из актиномицетов. Государственный колледж, Пенсильвания: University Park Press. [Google Scholar]
  • Фон Дэне В., Готфредсен В. О., Тайбринг Л., Шаумбург К. (1969). Новые антибиотики, содержащие 1,2-дитиоло [4,3-b] пиррольную кольцевую систему. J. Antibio. 22 233–236. 10.7164 / антибиотики. 22.233 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ваксман С. А., Лешевалье Х. А. (1949). Неомицин, новый антибиотик, активный против стрептомицин-резистентных бактерий, включая туберкулезные организмы. Наука 109 305–307. 10.1126 / science.109.2830.305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ваксман С. А., Лешевалье Х. А. (1953). Актиномицеты и их антибиотики. Балтимор: Компания Уильямс и Уилкинс.[Google Scholar]
  • Райт Г. Д. (2014). Что-то старое, что-то новое: пересмотр натуральных продуктов при открытии антибиотиков. Кан. J. Microbiol. 60 147–154. 10.1139 / cjm-2014-0063 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райт П. М., Сипл И. Б., Майерс А. Г. (2014). Возрастающая роль химического синтеза в открытии антибактериальных лекарств. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 53 8840–8869. 10.1002 / anie.201310843 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

ПОЛНЫЙ VS ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЙ VS ОБЫЧНЫЙ | ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ

СРАВНЕНИЕ ТИПОВ МОТОРНОГО МАСЛА

Моторные масла

разрабатываются и продаются как обычные, полностью синтетические, частично синтетические и полусинтетические.В чем разница между синтетическим и полусинтетическим или полусинтетическим и обычным? Разница заключается в типе базовых масел, которые используются в рецептуре, и это то, что определяет эти категории моторных масел.

Что такое обычное моторное масло?

Базовое масло, используемое в обычном моторном масле, на 100% состоит из минерального масла, получаемого при переработке сырой нефти. Здесь сырая нефть перегоняется и очищается для получения высококачественного базового масла.Это делается без существенных молекулярных изменений углеводородов в базовом масле во время процесса.

В чем разница между синтетическим и полусинтетическим маслом?

Синтетическое базовое масло получают путем создания новых компонентов базового масла (синтез) для получения базового масла с более высокими эксплуатационными характеристиками.

  • Для полностью синтетического моторного масла 100% композиции базового масла содержат эти более сильные синтезированные компоненты базового масла.
  • Для полусинтетических или частично синтетических моторных масел (эти термины в основном используются взаимозаменяемо) композиция базового масла представляет собой комбинацию синтетических и обычных базовых масел. Не существует определения того, сколько синтетического масла должно быть включено в полусинтетическое или частично синтетическое моторное масло.

Использование синтетического базового масла может существенно улучшить характеристики моторного масла. Синтетические базовые масла

  • Улучшение низкотемпературных характеристик
  • Обеспечивает более высокую термическую стабильность или термостойкость
  • Обладает лучшими характеристиками сжигания масла или более низкой летучестью
  • Позволяет создавать моторные масла с меньшей вязкостью, такие как 0W-20
  • Может помочь улучшить стабильность моторного масла к сдвигу или способность противостоять снижению вязкости

Что лучше полусинтетическое или полностью синтетическое масло?

Чем больше синтетического базового масла содержится в моторном масле в целом, тем лучше его рабочие характеристики.В свою очередь, полностью синтетическое моторное масло с надежной системой присадок всегда будет лучше синтетических смесей. Тем не менее, правильно составленное полусинтетическое масло может иметь более высокие эксплуатационные характеристики по сравнению с обычным моторным маслом.

Каков срок службы полусинтетического масла?

Добавление синтетического базового масла в мотор может сделать моторное масло более прочным благодаря преимуществам синтетики. В зависимости от количества синтетического масла в композиции базового масла полусинтетическое моторное масло может быть более устойчивым к различным факторам, которые могут ухудшить моторное масло.Castrol включает некоторое количество синтетического материала в состав наших синтетических компонентов, чтобы улучшить характеристики сжигания масла, а также улучшить текучесть при низких температурах. При этом надежная система присадок также имеет решающее значение для общих характеристик моторного масла. Таким образом, при оценке выступлений необходимо учитывать и то, и другое. В то время как использование синтетических масел может привести к получению более сильных моторных масел, Castrol всегда рекомендует следовать рекомендациям производителей автомобилей в отношении обслуживания масла и интервалов замены моторного масла.

Косметика | Бесплатный полнотекстовый | Применение природных, полусинтетических и синтетических полимеров в косметических составах

1

Лаборатория биоматериалов и нанотехнологий, Сорокабский университет — UNISO, Сорокаба, 18023-000 Сан-Паулу, Бразилия

2

Центр биомедицинской инженерии, Департамент медицины, Бригам и женщины и больница, Гарвардская медицинская школа, 65 Landsdowne Street, Кембридж, Массачусетс 02139, США

3

Трансляционные исследования печени, Департамент медицинской клеточной биофизики, Технический медицинский центр, Факультет науки и технологий, Университет Твенте, 7522 NB Enschede, Нидерланды

4

Кафедра развивающей биоинженерии, Факультет науки и технологий, Технический медицинский центр, Университет Твенте, 7522 NB Enschede, Нидерланды

5

Университет Тирадентеса (Отделение), аспирантура по биотехнологии.Средний. Мурило Дантас, 300, 49010-390 Аракажу, Бразилия

6

Институт технологий и исследований (ITP), Лаборатория наномедицины и нанотехнологий (LNMed), Av. Мурило Дантас, 300, 49010-390 Аракажу, Бразилия

7

Кафедра химического машиностроения, Лаборатория биотехнологии и натуральных продуктов, Федеральный университет Сан-Паулу, 09913-030 Diadema, Сан-Паулу, Бразилия

8

Исследования и разработки, Stepan Química Ltd.a, Vila Mariana, 04019-030 Сан-Паулу, Бразилия

9

Кафедра фармацевтических технологий фармацевтического факультета Коимбрского университета, Pólo das Ciências da Saúde, Azinhaga de Santa Comba, 3000-548 Коимбра, Португалия

10

CEB-Центр биологической инженерии, Университет Минью, Campus de Gualtar, 4710-057 Брага, Португалия

11

Tiradentes Institute, 150 Mt Vernon St, Дорчестер, Массачусетс 02125, США

*

Авторы, которым следует адресовать переписку.

Полусинтетический артемизинин: модель использования синтетической биологии в фармацевтических разработках

  • 1

    Рейнсфорд, К. Д. Аспирин и родственные лекарства (CRC Press, 2004).

    Google ученый

  • 2

    Гаравито, Р. М. Рабочие знания: аспирин. Sci. Являюсь. 280 , 108 (1999).

    Google ученый

  • 3

    Герхардт, К.Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren. Юстус Либигс Annalen Chemie 87 , 57–84 (на немецком языке) (1853).

    Google ученый

  • 4

    Уайт, Н. Дж. Цинхаосу (артемизинин): цена успеха. Science 320 , 330–334 (2008). Обзор истории и свойств артемизинина.

    CAS PubMed Google ученый

  • 5

    Li, Y.& Wu, Y. L. Как китайские ученые открыли цинхаосу (артемизинин) и разработали его производные? Каковы перспективы на будущее? Med. Троп. 58 , 9–12 (1998).

    CAS Google ученый

  • 6

    Всемирная организация здравоохранения. Руководство по лечению малярии . 2-е изд (ВОЗ, 2010).

  • 7

    Всемирная организация здравоохранения. Неофициальные консультации ВОЗ с производителями фармацевтических продуктов на основе артемизинина, используемых для лечения малярии (ВОЗ, 2007).

  • 8

    Хейл, В., Кизлинг, Дж. Д., Реннингер, Н. и Диагана, Т. Т. Микробиологический артемизинин: биотехнологическое решение глобальной проблемы доступа к недорогим противомалярийным препаратам. Am. J. Trop. Med. Hyg. 77 , 198–202 (2007).

    PubMed Google ученый

  • 9

    Всемирная организация здравоохранения. Всемирный доклад о малярии, 2012 г. (ВОЗ, 2012 г.).

  • 10

    Хсу, Э.Размышления об «открытии» противомалярийного цинхао. Br. J. Clin. Pharmacol. 61 , 666–670 (2006).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11

    Координационная группа по противомалярийным исследованиям Цинхаосу. Антималярийные исследования в Цинхаосу. Подбородок. Med. J. 12 , 811–816 (1979).

  • 12

    Klayman, D. L. Qinghaosu (артемизинин): противомалярийный препарат из Китая. Science 228 , 1049–1055 (1985).

    CAS PubMed Google ученый

  • 13

    Dalrymple, D. Artemisia Annua, артемизинин, АКТ и борьба с малярией в Африке . Традиции, наука и государственная политика [онлайн], (2012).

    Google ученый

  • 14

    Cui, L. & Su, X. Z. Открытие, механизмы действия и комбинированная терапия артемизинина. Эксперт Rev. Anti-Infective Ther. 7 , 999–1013 (2009).

    CAS Google ученый

  • 15

    Барнс, К. И., Чанда, П. и Аб Барнабас, Г. Влияние крупномасштабного внедрения артеметера / люмефантрина на бремя малярии в Африке: тематические исследования в Южной Африке, Замбии и Эфиопии. Малар Дж. 8 , S8 (2009).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16

    Чизман, И.H. et al. Основная область генома, лежащая в основе устойчивости к артемизинину при малярии. Science 336 , 79–82 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17

    Dondorp, A. M. et al. Устойчивость к артемизинину: текущее состояние и сценарии сдерживания. Nature Rev. Microbiol. 8 , 272–280 (2010).

    CAS Google ученый

  • 18

    Фэрхерст, Р.M. et al. Малярия, устойчивая к артемизинину: проблемы исследований, возможности и значение для общественного здравоохранения. Am. J. Trop. Med. Hyg. 87 , 231–241 (2012).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19

    Takala-Harrison, S. et al. Генетические локусы, связанные с замедленным клиренсом Plasmodium falciparum после лечения артемизинином в Юго-Восточной Азии. Proc. Natl Acad. Sci. 110 , 240–245 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 20

    Miotto, O. et al. Множественные популяции устойчивых к артемизинину Plasmodium falciparum в Камбодже. Nature Genet. 45 , 648–655 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 21

    Ariey, F. et al. Молекулярный маркер устойчивой к артемизинину малярии Plasmodium falciparum . Nature 505 , 50–55 (2014). В этом документе сообщается об идентификации молекулярного маркера устойчивой к артемизинину малярии, который будет важен для отслеживания и уничтожения устойчивых к артемизинину паразитов.

    PubMed Google ученый

  • 22

    Шретта, Р. и Ядав, П. Стабилизация предложения артемизинина и комбинированной терапии на основе артемизинина в эпоху широкого расширения масштабов. Малар Дж. 11 , 399 (2012).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23

    Dahlberg Global Development Advisors. Независимый среднесрочный обзор системы гарантированного снабжения артемизинином (A2S2), проект . Женева: ЮНИТЭЙД [онлайн], (2012).

  • 24

    Гарантированная система поставки артемизинина. Импорт артемизинина в Индию [онлайн], (обновлено 13 января 2014 г.).

  • 25

    Финансирование здравоохранения ВОЗ. Общие расходы на здравоохранение на душу населения по среднему обменному курсу (долл. США) [онлайн], (2011 г.).

  • 26

    Всемирный банк. Расходы на здравоохранение на душу населения (в тек. Долл. США) . [онлайн] (2013 г.).

  • 27

    Bertea, C.M. et al. Идентификация промежуточных продуктов и ферментов, участвующих в ранних стадиях биосинтеза артемизинина у Artemisia annua . Planta Med. 71 , 40–47 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 28

    Браун, Г.D. Биосинтез артемизинина (Qinghaosu) и фитохимия Artemisia annua L. (Qinghao). Молекулы 15 , 7603–7698 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29

    Bouwmeester, H.J. et al. Аморфо-4,11-диенсинтаза катализирует первую вероятную стадию биосинтеза артемизинина. Фитохимия 52 , 843–854 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 30

    Ковелло, П.С., Теох, К. Х., Поличук, Д. Р., Рид, Д. В. и Новак, Г. Функциональная геномика и биосинтез артемизинина. Фитохимия 68 , 1864–1871 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 31

    Paddon, C. et al. В Синтез изопреноидов в растениях и микроорганизмах (ред. Бах, Т. Дж. И Ромер, М.) 91–106 (Springer, 2013).

    Google ученый

  • 32

    Чжан Ю.и другие. Молекулярное клонирование артемизиновой альдегид Δ11 (13) редуктазы и ее роль в железистом трихом-зависимом биосинтезе артемизинина у Artemisia annua . J. Biol. Chem. 283 , 21501–21508 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 33

    Zhao, L., Chang, W. C., Xiao, Y., Liu, H. W. & Liu, P. Метилэритритолфосфатный путь биосинтеза изопреноидов. Annu. Ред.Biochem. 82 , 497–530 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34

    Рейлинг, К. К. и др. Производство моно и дитерпена в Escherichia coli . Biotechnol. Bioeng. 87 , 200–212 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 35

    Мартин, В. Дж., Питера, Д. Дж., Уизерс, С.Т., Ньюман, Дж. Д. и Кизлинг, Дж. Д. Разработка мевалонатного пути в Escherichia coli для продукции терпеноидов. Nature Biotech. 21 , 796–802 (2003). В этой статье дается описание начального пути продукции аморфадиена в E. coli .

    CAS Google ученый

  • 36

    Мартин В. Дж., Йошикуни Ю. и Кизлинг Дж. Д. in vivo синтез сесквитерпенов растений Escherichia coli . Biotechnol. Bioeng. 75 , 497–503 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 37

    Newman, J. D. et al. Производство аморфо-4,11-диена на высоком уровне в двухфазном биореакторе с метаболической инженерией Escherichia coli . Biotechnol. Bioeng. 95 , 684–691 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 38

    Питера, Д.Дж., Паддон, К. Дж., Ньюман, Дж. Д. и Кизлинг, Дж. Д. Балансирование гетерологичного мевалонатного пути для улучшения продукции изопреноидов в Escherichia coli . Metab. Англ. 9 , 193–207 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 39

    Пфлегер, Б. Ф., Питера, Д. Дж., Смолке, К. Д. и Кизлинг, Дж. Д. Комбинаторная инженерия межгенных областей в оперонах настраивает экспрессию множества генов. Nature Biotech. 24 , 1027–1032 (2006).

    CAS Google ученый

  • 40

    Пфлегер, Б. Ф., Питера, Д. Дж., Ньюман, Дж. Д., Мартин, В. Дж. И Кизлинг, Дж. Д. Микробные сенсоры для малых молекул: разработка мевалонатного биосенсора. Metab. Англ. 9 , 30–38 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 41

    Кизер, Л., Питера, Д. Дж., Пфлегер, Б. Ф. и Кизлинг, Дж. Д. Применение функциональной геномики для оптимизации пути увеличения продукции изопреноидов. Заяв. Environ. Microbiol. 74 , 3229–3241 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42

    Табата, К. и Хашимото, С. Производство мевалоната с помощью метаболической инженерии Escherichia coli . Biotechnol. Lett. 26 , 1487–1491 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 43

    Hedl, M., Tabernero, L., Stauffacher, C.V. и Rodwell, V.W. 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазы класса II. J. Bacteriol. 186 , 1927–1932 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 44

    Tsuruta, H. et al.Высокий уровень продукции аморфо-4,11-диена, предшественника противомалярийного агента артемизинина, в Escherichia coli . PLoS ONE 4 , e4489 (2009 г.). В этом исследовании сообщается о разработке штаммов и ферментации, кульминацией которых стало производство 25 г аморфадиена на 1 л в E. coli .

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45

    Рот, Р.Дж. И Актон, Н. Простое превращение артемизиновой кислоты в артемизинин. J. Nature Prod. 52 , 1183–1185 (1989).

    CAS Google ученый

  • 46

    Рот Р. Дж. И Рот Н. А. Простое превращение артемизиновой кислоты в артемизинин . Патент США 49 (1991).

    Google ученый

  • 47

    Ro, D. K. et al. Производство предшественника противомалярийного препарата артемизиновой кислоты в модифицированных дрожжах. Nature 440 , 940–943 (2006). В этой статье описывается выделение CYP71AV1 — фермента цитохрома P450, который окисляет аморфадиен — и представлена ​​первая демонстрация продукции артемизиновой кислоты у S. cerevisiae .

    CAS PubMed Google ученый

  • 48

    Chang, M.C., Eachus, R.A., Trieu, W., Ro, D. K. & Keasling, J. D. Engineering Escherichia coli для получения функционализированных терпеноидов с использованием растения P450s. Nature Chem. Биол. 3 , 274–277 (2007).

    CAS Google ученый

  • 49

    Ленихан, Дж. Р., Цурута, Х., Диола, Д., Реннингер, Н. С. и Регентин, Р. Разработка промышленного процесса ферментации артемизиновой кислоты для поддержки рентабельного производства противомалярийных комбинированных препаратов на основе артемизинина. Biotechnol. Прог. 24 , 1026–1032 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 50

    Мортимер Р.К. и Джонстон, Дж. Р. Генеалогия основных штаммов центра генетического фонда дрожжей. Генетика 113 , 35–43 (1986).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51

    Goffeau, A. et al. Жизнь с 6000 генами. Science 274 , 563–567 (1996).

    Google ученый

  • 52

    Ben-Ari, G. et al. Четыре сцепленных гена участвуют в контроле эффективности споруляции у почкующихся дрожжей. PLoS Genet. 2 , e195 (2006).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53

    van Dijken, J. P. et al. Межлабораторное сравнение физиологических и генетических свойств четырех штаммов Saccharomyces cerevisiae . Enzyme Microb. Technol. 26 , 706–714 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 54

    Вестфолл, П.J. et al. Производство аморфадиена в дрожжах и его преобразование в дигидроартемизиновую кислоту, предшественник противомалярийного агента артемизинина. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , E111 – E118 (2012). В этой статье описывается конструирование штаммов и разработка ферментации, которые позволили получить 40 г на литр аморфадиена в S. cerevisiae , с последующим химическим превращением аморфадиена в дигидроартемизиновую кислоту.

    CAS PubMed Google ученый

  • 55

    Пэддон, К.J. et al. Полусинтетическое производство высокого уровня мощного противомалярийного артемизинина. Nature 496 , 528–532 (2013). В этой статье описывается конструирование штаммов и разработка ферментации, которые позволили получить 25 г на литр артемизиновой кислоты в S. cerevisiae , а также эффективное нефотохимическое преобразование в артемизинин.

    CAS PubMed Google ученый

  • 56

    Ро, Д.K. et al. Индукция множественных генов устойчивости к плейотропным лекарственным средствам в дрожжах, сконструированных для производства повышенного уровня предшественника противомалярийного лекарственного средства, артемизиновой кислоты. BMC Biotechnol. 8 , 83 (2008).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57

    Зангар Р. К., Давыдов Д. Р. и Верма С. Механизмы, регулирующие выработку активных форм кислорода цитохромом Р450. Toxicol. Прил.Pharmacol. 199 , 316–331 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 58

    Петерсон, Дж. А., Эбель, Р. Э., О’Киф, Д. Х., Мацубара, Т., Эстабрук, Р. В. Температурная зависимость восстановления цитохрома Р-450. Модель НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы: взаимодействие цитохрома Р-450. J. Biol. Chem. 251 , 4010–4016 (1976).

    CAS PubMed Google ученый

  • 59

    Шенкман, Дж.Б. и Янссон И. Многочисленные роли цитохрома b 5. Pharmacol. Ther. 97 , 139–152 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 60

    Zhang, H., Im, S.C. & Waskell, L. Цитохром b 5 увеличивает скорость образования продукта цитохромом P450 2B4 и конкурирует с редуктазой цитохрома P450 за сайт связывания на цитохроме P450 2B4. J. Biol. Chem. 282 , 29766–29776 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 61

    Теох, К. Х., Поличук, Д. Р., Рид, Д. В. и Ковелло, П. С. Молекулярное клонирование альдегиддегидрогеназы, участвующей в биосинтезе артемизинина в Artemisia annua . Ботаника 87 , 635–642 (2009). В этом исследовании сообщается об идентификации A. annua альдегиддегидрогеназы, которая необходима для продукции высокого уровня артемизиновой кислоты в S.cerevisiae .

    CAS Google ученый

  • 62

    Санофи. Prix ​​Potier 2012 (на французском языке) [онлайн], (2012).

  • 63

    Программа ВОЗ по преквалификации лекарственных средств. Принятие артемизинина не растительного происхождения открывает возможности для расширения доступа к лечению малярии [онлайн], (2013).

  • 64

    Ajikumar, P. K. et al. Оптимизация изопреноидного пути для перепроизводства предшественников таксола у E.coli . Science 330 , 70–74 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65

    Энгельс Б., Дам П. и Дженневейн С. Метаболическая инженерия биосинтеза таксадиена в дрожжах как первый шаг к производству таксола (паклитаксела). Metab. Англ. 10 , 201–206 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 66

    Хокинс, К.М. и Смолке, К. Д. Производство бензилизохинолиновых алкалоидов в Saccharomyces cerevisiae . Nature Chem. Биол. 4 , 564–573 (2008).

    CAS Google ученый

  • 67

    Minami, H. et al. Микробное производство растительных бензилизохинолиновых алкалоидов. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 7393–7398 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 68

    Гленн, В., Runguphan, W. & O’Connor, S. Недавний прогресс в метаболической инженерии алкалоидов в растительных системах. Curr. Opin. Biotechnol. 24 , 354–365 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 69

    Накагава А. и др. Бактериальная платформа для ферментативного производства растительных алкалоидов. Nature Commun. 2 , 326 (2011).

    Google ученый

  • 70

    ДиКарло, Дж.E. et al. Геномная инженерия Saccharomyces cerevisiae с использованием систем CRISPR – Cas. Nucleic Acids Res. 41 , 4336–4343 (2013). В этой статье сообщается об использовании системы CRISPR – Cas в дрожжах, которая может значительно продвинуть вперед геномную инженерию в этом организме.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71

    Цзян В., Бикард Д., Кокс Д., Чжан Ф.И Марраффини, Л. А. РНК-управляемое редактирование бактериальных геномов с использованием систем CRISPR – Cas. Nature Biotech. 31 , 233–239 (2013).

    CAS Google ученый

  • 72

    Wang, H.H. et al. Программирование клеток с помощью мультиплексной геномной инженерии и ускоренной эволюции. Nature 460 , 894–898 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 73

    Дикарло Дж.E. et al. Дрожжевая олиго-опосредованная геномная инженерия (YOGE). ACS Synth. Биол. 2 , 741–749 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 74

    Lo, H.C. et al. Два отдельных кластера генов кодируют путь биосинтеза меротерпеноидов аустинола и дегидроаустинола в Aspergillus nidulans . J. Am. Chem. Soc. 134 , 4709–4720 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75

    Ахуджа, М.и другие. Освещение разнообразия ароматических поликетидсинтаз у Aspergillus nidulans . J. Am. Chem. Soc. 134 , 8212–8221 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 76

    Ма, Х., Кунес, С., Шатц, П. Дж. И Ботштейн, Д. Конструирование плазмиды путем гомологичной рекомбинации в дрожжах. Ген 58 , 201–216 (1987).

    CAS PubMed Google ученый

  • 77

    Ольденбург, К.Р., Во, К. Т., Михаэлис, С. и Паддон, С. Опосредованная рекомбинацией ПЦР-направленная конструкция плазмиды in vivo в дрожжах. Nucleic Acids Res. 25 , 451–452 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78

    Шао, З. и Чжао, Х. Сборщик ДНК, in vivo генетический метод для быстрого построения биохимических путей. Nucleic Acids Res. 37 , e16 (2009).

    PubMed Google ученый

  • 79

    Luo, Y. et al. Активация и характеристика кластера скрытых полициклических тетраматных макролактамов биосинтетических генов. Nature Commun. 4 , 2894 (2013).

    Google ученый

  • 80

    Kuijpers, N. et al. Универсальная эффективная стратегия сборки мультифрагментных экспрессионных векторов в Saccharomyces cerevisiae с использованием синтетических рекомбинационных последовательностей длиной 60 пар оснований. Microb. Клеточные фабрики 12 , 47 (2013).

    CAS Google ученый

  • 81

    Пачук, К. Дж. И др. Клонирование с помощью цепной реакции: одноэтапный метод направленного лигирования нескольких фрагментов ДНК. Ген 243 , 19-25 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 82

    Куан, Дж. И Тиан, Дж. Клонирование с расширением круговой полимеразы сложных библиотек генов и путей. PLoS ONE 4 , e6441 (2009 г.).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83

    Гибсон Д. Г. и др. Ферментативная сборка молекул ДНК до нескольких сотен килобаз. Nature Methods 6 , 343–345 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 84

    de Kok, S. et al. Быстрая и надежная сборка ДНК с помощью реакции лигазного цикла. САУ Synthet. Биол. 3 , 97–106 (2014).

    CAS Google ученый

  • 85

    Легия, М., Брофи, Дж., Денсмор, Д. и Андерсон, Дж. К. Автоматическая сборка стандартных биологических частей. Methods Enzymol. 498 , 363–397 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 86

    Нильсен, Дж. И Кизлинг, Дж. Д. Синергия между синтетической биологией и метаболической инженерией. Nature Biotech. 29 , 693–695 (2011).

    CAS Google ученый

  • 87

    Бейли, Дж. Э. К науке о метаболической инженерии. Science 252 , 1668–1675 (1991). В этой статье дается раннее описание и видение метаболической инженерии.

    CAS PubMed Google ученый

  • 88

    Вулстон, Б.М., Эдгар С. и Стефанопулос Г. Метаболическая инженерия: прошлое и будущее. Annu. Rev. Chem. Biomol. Англ. 4 , 259–288 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 89

    Накамура, К. Э. и Уитед, Г. М. Метаболическая инженерия для микробного производства 1,3-пропандиола. Curr. Opin. Biotechnol. 14 , 454–459 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 90

    Чен, Дж., Денсмор, Д., Хэм, Т. С., Кизлинг, Дж. Д. и Хиллсон, Н. Дж. Визуальный биологический CAD-холст DeviceEditor. J. Biol. Англ. 6 , 1 (2012).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91

    Hillson, N.J., Rosengarten, R.D. & Keasling, J.D. Программное обеспечение для автоматизации проектирования сборки ДНК j5. ACS Synth. Биол. 1 , 14–21 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 92

    Хэм, Т.S. et al. Дизайн, реализация и практика JBEI-ICE: платформа и инструменты для регистрации биологических компонентов с открытым исходным кодом. Nucleic Acids Res. 40 , e141 (2012).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 93

    Linshiz, G. et al. Платформа автоматизации лабораторий PaR – PaR. ACS Synth. Биол. 2 , 216–222 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 94

    Муталик, В.K. et al. Количественная оценка активности и качества коллекций функциональных генетических элементов. Nature Methods 10 , 347–353 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 95

    Энди Д. Основы инженерной биологии. Nature 438 , 449–453 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 96

    Гарднер Т.С. Синтетическая биология: от шумихи к влиянию. Trends Biotechnol. 31 , 123–125 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 97

    Андрианантоандро, Э., Басу, С., Кариг, Д. К. и Вайс, Р. Синтетическая биология: новые инженерные правила для развивающейся дисциплины. Mol. Syst. Биол. 2 , 2006.0028 (2006).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98

    Стефанопулос, Г.Синтетическая биология и метаболическая инженерия. ACS Synth. Биол. 1 , 514–525 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 99

    Гарднер Т.С., Кантор С.Р. и Коллинз Дж. Дж. Конструирование генетического тумблера в Escherichia coli . Nature 403 , 339–342 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 100

    Эловиц, М.Б. и Лейблер С. Синтетическая осцилляторная сеть регуляторов транскрипции. Nature 403 , 335–338 (2000). Ссылки 99 и 100 являются двумя из самых ранних публикаций по синтетической биологии и демонстрируют возможность применения инженерных принципов в биологии.

    CAS PubMed Google ученый

  • 101

    Стеммер, У. П. К., Крамери, А., Ха, К. Д., Бреннан, Т. М., Хейнекер, Х.L. Одностадийная сборка гена и полной плазмиды из большого количества олигодезоксирибонуклеотидов. Ген 164 , 49–53 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 102

    Муталик В. К. и др. Точная и надежная экспрессия генов с помощью стандартных элементов инициации транскрипции и трансляции. Nature Methods 10 , 354–360 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 103

    Боннет, Дж., Subsoontorn, P. & Endy, D. Перезаписываемое хранение цифровых данных в живых клетках посредством инженерного контроля направленности рекомбинации. Proc. Natl Acad. Sci. 109 , 8884–8889 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 104

    Боннет, Дж., Инь, П., Ортис, М. Э., Субсунторн, П. и Энди, Д. Усиление генетических логических ворот. Наука 340 , 599–603 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 105

    Аджикумар, П.K. et al. Терпеноиды: возможности биосинтеза лекарственных препаратов из натуральных продуктов с использованием искусственно созданных микроорганизмов. Mol. Pharm. 5 , 167–190 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 106

    Paltauf, F., Kohlwein, SD & Henry, SA в Молекулярная и клеточная биология дрожжевых Saccharomyces (ред. Jones, EW, Pringle, JR & Broach, JR) 425–500 (Cold Spring Harbor Лаборатория Пресс, 1992).

    Google ученый

  • 107

    Шиба, Ю., Парадайз, Э. М., Кирби, Дж., Ро, Д. К. и Кизлинг, Дж. Д. Разработка обхода пируватдегидрогеназы в Saccharomyces cerevisiae для получения изопреноидов высокого уровня. Metab. Англ. 9 , 160–168 (2006).

    PubMed Google ученый

  • 108

    Эйзенрайх, В., Бахер, А., Аригони, Д.& Rohdich, F. Биосинтез изопреноидов через немевалонатный путь. Cell. Мол. Life Sci. 61 , 1401–1426 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 109

    Путра, С. Р., Диш, А., Браво, Дж. М. и Ромер, М. Распределение путей мевалоната и глицеральдегид-3-фосфата / пирувата для биосинтеза изопреноидов у некоторых грамотрицательных бактерий и микобактерий. FEMS Microbiol. Lett. 164 , 169–175 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 110

    Лихтенталер, Х. К. 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфатный путь биосинтеза изопреноидов в растениях. Annu. Rev. Plant Physiol. Завод Мол. Биол. 50 , 47–65 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 111

    Carlsen, S. et al. Гетерологичная экспрессия и характеристика бактериального 2-C-метил-D-эритритол-4-фосфатного пути в Saccharomyces cerevisiae . Заяв. Microbiol. Biotechnol. 97 , 5753–5769 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 112

    Лилль Р. и Муленхофф У. Созревание железо-серных белков у эукариот: механизмы, связанные процессы и болезни. Annu. Rev. Biochem. 77 , 669–700 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 113

    Парадайз, E.М., Кирби, Дж., Чан, Р. и Кизлинг, Дж. Д. Перенаправление потока через точку ветвления FPP в Saccharomyces cerevisiae путем подавления скваленсинтазы. Biotechnol. Bioeng. 100 , 371–378 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 114

    Асадоллахи, М. А. и др. Производство растительных сесквитерпенов в Saccharomyces cerevisiae : эффект репрессии ERG9 на биосинтез сесквитерпена. Biotechnol. Bioeng. 99 , 666–677 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 115

    Нобл, М.А. и др. Роль ключевых остатков активного центра в флавоцитохроме P450 BM3. Biochem. J. 339 , 371–379 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 116

    Глидер, А., Фаринас, Э. Т. и Арнольд, Ф.H. Лабораторная эволюция растворимой, самодостаточной, высокоактивной алкангидроксилазы. Nature Biotech. 20 , 1135–1139 (2002).

    CAS Google ученый

  • 117

    Dietrich, J. A. et al. Новый полубиосинтетический способ производства артемизинина с использованием модифицированного субстрат-беспорядочного P450 (BM3). ACS Chem. Биол. 4 , 261–267 (2009). В этой статье описывается адаптация высокоактивного бактериального фермента цитохрома P450 для производства окисленного предшественника артемизинина.

    CAS PubMed Google ученый

  • 118

    Тинг, Х. М. и др. Хемотип метаболита Nicotiana benthamiana , временно экспрессирующего гены пути биосинтеза артемизинина, является функцией типа CYP71AV1 и относительной дозы гена. New Phytol. 199 , 352–366 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • Полусинтетический организм, который хранит и извлекает увеличенную генетическую информацию

  • 1

    Leduc, S. Механизмы жизни (Ребман, 1911)

  • 2

    Zhang, Y. et al. Полусинтетический организм, созданный для стабильного расширения генетического алфавита. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , 1317–1322 (2017)

    CAS Статья Google ученый

  • 3

    Pédelacq, J. D., Cabantous, S., Tran, T., Terwilliger, T. C. & Waldo, G. S. Разработка и характеристика зеленого флуоресцентного белка superfolder. Nat. Biotechnol. 24 , 79–88 (2006)

    Артикул Google ученый

  • 4

    Мукаи, Т., Ладжуа, М. Дж., Энглерт, М. и Сёлль, Д. Переписывание генетического кода. Annu. Rev. Microbiol. 71 , 557–577 (2017)

    CAS Статья Google ученый

  • 5

    Лю К. и Шульц П. Г. Добавление новых химических элементов в генетический код. Annu. Rev. Biochem. 79 , 413–444 (2010)

    CAS Статья Google ученый

  • 6

    Shimizu, M., Asahara, H., Tamura, K., Hasegawa, T. и Himeno, H. Роль антикодоновых оснований и дискриминаторного нуклеотида в распознавании тРНК E. coli посредством их аминоацил-тРНК-синтетазы. J. Mol. Evol. 35 , 436–443 (1992)

    CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google ученый

  • 7

    Гороховски Т.Э., Авджилар-Кучукгозе, И., Бовенберг, Р. А., Рубос, Дж. А. и Игнатова, З. Минимальная модель динамики распределения рибосом захватывает компромиссы в экспрессии между эндогенными и синтетическими генами. ACS Synth. Биол. 5 , 710–720 (2016)

    CAS Статья Google ученый

  • 8

    Чаттерджи, А., Сан, С. Б., Фурман, Дж. Л., Сяо, Х. и Шульц, П. Г. Универсальная платформа для мутагенеза одной и нескольких неестественных аминокислот в Escherichia coli . Биохимия 52 , 1828–1837 (2013)

    CAS Статья Google ученый

  • 9

    Nguyen, D. P. et al. Генетическое кодирование и мечение алифатических азидов и алкинов в рекомбинантных белках с помощью пары пирролизил-тРНК синтетаза / тРНК (CUA) и химии щелчков. J. Am. Chem. Soc. 131 , 8720–8721 (2009)

    CAS Статья Google ученый

  • 10

    Восс, С.И Skerra, A. Мутагенез гибкой петли в стрептавидине приводит к более высокому сродству к пептиду Strep -tag II и улучшенным характеристикам очистки рекомбинантного белка. Protein Eng. 10 , 975–982 (1997)

    CAS Статья Google ученый

  • 11

    Хонг, В., Пресольски, С. И., Ма, К. и Финн, М. Г. Анализ и оптимизация азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемого медью, для биоконъюгирования. Angew. Chem. Int. Эд. 48 , 9879–9883 (2009)

    CAS Статья Google ученый

  • 12

    Wandrey, G. et al. Исследование интеграции неприродных аминокислот в усиленный зеленый флуоресцентный белок путем расширения генетического кода с помощью высокопроизводительной платформы скрининга. J. Biol. Англ. 10 , 11 (2016)

    Артикул Google ученый

  • 13

    О’Донохью, П., Ling, J., Wang, Y. S. & Söll, D. Обновление синтеза белка для синтетической биологии. Nat. Chem. Биол. 9 , 594–598 (2013)

    Артикул Google ученый

  • 14

    Chin, J. W. et al. Добавление p -азидо-1-фенилаланина в генетический код Escherichia coli . J. Am. Chem. Soc. 124 , 9026–9027 (2002)

    CAS Статья Google ученый

  • 15

    Джуэтт, Дж.К., Слеттен, Э. М. и Бертоцци, С. Р. Быстрая химия щелчков, не содержащая Cu, с легко синтезируемыми биарилазациклооктинонами. J. Am. Chem. Soc. 132 , 3688–3690 (2010)

    CAS Статья Google ученый

  • 16

    Янг, Т. С., Ахмад, И., Инь, Дж. А. и Шульц, П. Г. Улучшенная система мутагенеза неприродных аминокислот в E. coli . J. Mol. Биол. 395 , 361–374 (2010)

    CAS Статья Google ученый

  • 17

    Ван К.и другие. Оптимизированная ортогональная трансляция неприродных аминокислот делает возможным спонтанное двойное мечение белков и FRET. Nat. Chem. 6 , 393–403 (2014)

    CAS Статья Google ученый

  • 18

    Смит П. А. и Ромесберг Ф. Е. Механизм действия ариломициновых антибиотиков и эффекты ингибирования сигнальной пептидазы I. Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 5054–5060 (2012)

    CAS Статья Google ученый

  • 19

    Энглер, К., Kandzia, R. & Marillonnet, S. Метод точного клонирования в один горшок, один шаг и высокой пропускной способностью. PLoS One 3 , e3647 (2008)

    ADS Статья Google ученый

  • 20

    Чан, В. Т., Верма, С. С., Лейн, Д. П. и Ган, С. К. Сравнение и оптимизация методов и факторов, влияющих на трансформацию Escherichia coli . Biosci. Отчет 33 , e00086 (2013)

    Статья Google ученый

  • 21

    Пирман Н.L. et al. Гибкий кодон в геномно перекодированном Escherichia coli допускает программируемое фосфорилирование белка. Nat. Commun. 6 , 8130 (2015)

    ADS Статья Google ученый

  • 22

    Раппсилбер, Дж., Манн, М. и Исихама, Ю. Протокол микроочистки, обогащения, предварительного фракционирования и хранения пептидов для протеомики с использованием StageTips. Nat. Протоколы 2 , 1896–1906 (2007)

    CAS Статья Google ученый

  • 23

    Ссылка, А.Дж., Дженнингс, Дж. Л. и Уошберн, М. П. Анализ белкового состава с использованием многомерной хроматографии и масс-спектрометрии. Curr. Prot. Protein Sci. 78 , 23.21.21–23.21.25 (2001)

    Google ученый

  • 24

    Beck, S. et al. Impact II, квадрупольный времяпролетный прибор с очень высоким разрешением (QTOF) для глубокой протеомики дробовика. Mol. Клетка. Протеомика 14 , 2014–2029 (2015)

    CAS Статья Google ученый

  • 25

    Мойни, М., Джонс, Б. Л., Роджерс, Р. М. и Цзян, Л. Трифторацетат натрия в качестве настраиваемого / калибровочного соединения для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением положительных и отрицательных ионов в диапазоне масс 100–4000 Да. J. Am. Soc. Масс-спектрометрия. 9 , 977–980 (1998)

    CAS Статья Google ученый

  • 26

    Аэрни, Х. Р., Шифман, М. А., Рогулина, С., О’Донохью, П. и Райнхарт, Дж. Выявление аминокислотного состава белков в рамках расширенного генетического кода. Nucleic Acids Res. 43 , e8 (2015)

    Артикул Google ученый

  • 27

    Cox, J. & Mann, M. MaxQuant обеспечивает высокую скорость идентификации пептидов, индивидуальную погрешность масс в диапазоне p.p.b. и количественное определение белка в масштабе всего протеома. Nat. Biotechnol. 26 , 1367–1372 (2008)

    CAS Статья Google ученый

  • 28

    Маклин, Б.и другие. Skyline: редактор документов с открытым исходным кодом для создания и анализа целевых протеомических экспериментов. Биоинформатика 26 , 966–968 (2010)

    CAS Статья Google ученый

  • .

    Автор: alexxlab

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *